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。2006年11月15日；20(22):3161-73.
doi:10.1101/gad.1470806。

Hedgehog/Ras相互作用调节胰腺癌早期

玛丽娜·帕斯卡·迪·马格里亚诺 1, Sekine志贵, 亚历山大·埃尔米洛夫, 珍妮·费利斯, 安德烈·德卢戈斯（Andrzej A Dlugosz）, 马提亚斯·希布罗克
附属公司

Hedgehog/Ras相互作用调节胰腺癌早期

玛丽娜·帕斯卡·迪马格里亚诺等。 基因开发。 。

摘要

胰腺导管腺癌（PDA）是一种致命疾病，在美国每年影响30000多人。对刺猬信号的放松调控与PDA的发病机制有关。为了深入了解该通路在胰腺癌发生的不同阶段中的作用，我们建立了一个小鼠模型，其中Hedgehog信号在胰腺上皮中被特异性激活。转基因小鼠存活至成年，并发展为未分化癌，这表明上皮特异性Hedgehog信号足以驱动胰腺肿瘤，但不能再现人类胰腺癌的发生。相反，Ras和Hedgehog信号的同时激活导致胰腺上皮内瘤样病变的广泛形成，这是人类PDA肿瘤发生的最早阶段，并加速了死亡。这些结果表明，在PDA形成的早期阶段，Hedgehog信号和Ras信号的协同作用。他们还将Hedgehog通路成分标记为胰腺导管瘤早期和晚期的相关治疗靶点。

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数字

图1。
图1。
Pdx-Cre；CLEG2电缆小鼠发生胰腺癌。(A类)的示意图CLEG2电缆转基因。在缺乏Cre表达的情况下，组成型活性CAG公司启动子驱动EGFP公司在多个器官中。在这些条件下，具有强终止信号的polyA序列抑制GLI2ΔN转基因位于EGFP公司cDNA。这个EGFP公司cDNA的两侧是液氧磷场地（三角形）。(B类)CLEG2电缆转基因小鼠与转基因小鼠杂交Pdx1-芯动物在整个胰腺上皮内启动重组Pdx-Cre；CLEG2电缆双转基因小鼠。C介导的牙线切除术EGFP公司-停止磁带会导致GLI2ΔN转基因。myc/Gli2ΔN融合蛋白5′端的myc标记允许免疫组化检测转基因。(C类)对照单转基因胰腺的大体形态CLEG2电缆鼠标。胰腺位于胃、脾和十二指肠之间，用黄色虚线勾勒出轮廓。(D类)Pdx-Cre；裂缝2胰腺（黄色轮廓）与对照组相当。(E类)胃、十二指肠和胰腺表达GFPCLEG2电缆鼠标。胰腺中的荧光因器官的颜色和密度而显得特别强烈。(F类)GFP的表达保留在胃和十二指肠Pdx-Cre；CLEG2电缆小鼠，但胰腺中没有，表明组织特异性Cre重组。胰腺内的荧光淋巴结用箭头表示。注意，不同的曝光时间用于E类和F类由于胰腺的强荧光CLEG2电缆老鼠。(G公司)肿瘤（黄色轮廓）侵犯4个月大的婴儿的腹腔Pdx-Cre；CLEG2电缆鼠标。(H（H）)同一肿瘤的紫外线照片显示EGFP不表达，这与EGFP的重组一致CLEG2电缆转基因。周围器官仍呈EGFP阳性。
图2。
图2。
肿瘤Pdx-Cre；CLEG2电缆小鼠没有分化。(A类)一个巨大的肿瘤（在一只12周大的老鼠身上）牢牢附着在胃肠器官上，已经侵入腹腔并破坏了消化过程。(B类)代表性肿瘤的组织切片（肿瘤边界用黄色虚线标记）。注意显著的血管间隙（v）和明显的坏死区域（n）。(C类)肿瘤细胞的高倍放大。肿瘤细胞未分化，细胞核增大，细胞质稀少。未观察到导管结构。(D类)在肿瘤周围观察到腺体-导管置换（白色箭头）。肿瘤边界用黄色虚线标记。注意导管内有残留的腺泡细胞。(E类)myc的免疫组织化学。肿瘤细胞显示出强烈的细胞核染色（黄色轮廓）。接受腺泡-导管置换的导管中的细胞亚群显示出中等水平的myc表达（箭头所示）。(F类)CK19染色。肿瘤组织（边界标记为黄色）呈阴性，而肿瘤附近的导管呈强阳性。
图3。
图3。
病变和肿瘤的组织学观察Pdx-Cre；CLEG2；喀斯特G12D系列老鼠。(A、 B)6周龄婴儿胰腺的低分辨率图像Pdx-Cre；CLEG2电缆(A类)和Pdx-Cre；喀斯特G12D系列(B类)老鼠。胰腺的组成和结构似乎正常。(C类)显示6周龄婴儿胰腺组织学的低倍图像Pdx-Cre；CLEG2；喀斯特G12D系列鼠标。正常的胰腺形态已被广泛的扩张导管网络所取代，扩张导管网络中散布着纤维化区域。构成正常胰腺大多数细胞的腺泡细胞几乎完全消失。(D–F型)PanIN病变的形成Pdx-Cre；CLEG2；喀斯特第12天胰腺。(D类)PanIN1A病变由具有基底核和丰富胞内粘蛋白的典型杯状细胞组成。(E类)PanIN1B病变。上皮细胞的细胞核稍大。(F类)PanIN2/PanIN3病变具有乳头状生长和较高的肿瘤细胞核质比。(G公司)PanIN病变内的大多数导管细胞CK19阳性。细胞簇的亚群失去了CK19的表达，并显示出极性的改变（箭头）。(H、 我)PanIN病灶内的上皮细胞显示粘液积聚，以阿尔西安蓝为标志(H（H）)和PAS(我)染色。(J型)用抗myc-tag抗体免疫组织化学检测PanIN病变中GLI2ΔN/myc融合蛋白。(K、 L（左）)侵袭性肿瘤。(K（K）)未分化癌（黄色轮廓）。多边形-纺锤形肿瘤细胞显示出实体生长并包围导管（d）。(L（左）)肿瘤细胞的高放大图片。核/细胞质比率高的肿瘤细胞形成一个立体图案。有丝分裂图用箭头表示。
图4。
图4。
疾病和肿瘤的基因表达特征Pdx-Cre；CLEG2电缆和Pdx-Cre；CLEG2；喀斯特第12天老鼠。(A–E)用ki67免疫染色检测增殖细胞。(A类)控制胰腺。腺泡-导管置换术中均观察到增殖增加(B类)和肿瘤(C类)英寸Pdx-Cre；CLEG2电缆老鼠。(D、 E类)PanIN病变(D类)和未分化肿瘤(E类)英寸Pdx-Cre；CLEG2；喀斯特G12D系列胰腺。(F类)Hes1标记的是成年胰腺中的着丝粒细胞，而不是导管细胞（箭头）。（d） 管道；（v） 血管。(G、 H（H）)增生导管中Hes1水平升高(G公司)和肿瘤细胞(H（H）)在中Pdx-Cre；CLEG2电缆鼠标。(我)PanIN病变中Hes1表达上调(我)和低分化肿瘤(J型)在中Pdx-Cre；CLEG2；喀斯特G12D系列鼠标。(K（K）)对照胰腺中膜相关E-cadherin的表达。(五十、 N个)细胞膜E-钙粘蛋白滞留在腺泡-导管替换区Pdx-Cre；CLEG2电缆小鼠以及Pdx-Cre；裂解2；喀斯特G12D系列动物。(M、 O（运行）)E-cadherin的表达在两者的未分化区域均缺失Pdx-Cre；裂缝2和Pdx-Cre；CLEG2；喀斯特G12D系列肿瘤。
图5。
图5。
Hedgehog/Ras信号转导与结缔组织增生Pdx-Cre；CLEG2电缆和Pdx-Cre；CLEG2；喀斯特G12D系列老鼠。(A类)Western blot显示MAPK通路激活，以磷酸化ERK1/2水平升高来衡量Pdx-Cre；CLEG2；喀斯特G12D系列小鼠（K）。磷酸ERK1/2在对照胰腺（p）和从Pdx-Cre；CLEG2电缆小鼠（C）。在所有情况下，ERK1/2的总量没有显著差异。GAPDH（缩写为GAP）用作加载控制。(B类)Western blot分析显示，与对照胰腺相比，转基因组织中磷酸化PDK1和AKT过度表达。AKT总蛋白水平不变。(C类)高水平的磷酸化EGFR（活性形式）Pdx-Cre；裂缝2（C） 、和Pdx-Cre；CLEG2；喀斯特G12D系列（K） 动物与野生型胰腺比较（p）。类似地，与对照胰腺相比，转基因样品中的磷酸-s6k增加。AKT和GAPDH总蛋白水平保持不变。(D类)刺猬信号成分的表达。定量PCR显示第1部分和Gli1公司在里面Pdx-Cre；裂缝2（C） 和中Pdx公司-Cre；CLEG2；喀斯特G12D系列小鼠（K）与野生型胰腺组织（p）比较。定量PCR分析嘘表情证实了嘘在正常胰腺和肿瘤中检测不到该水平Pdx-Cre；CLEG2电缆老鼠。相比之下，在Pdx-Cre；CLEG2；喀斯特G12D系列老鼠。同样，Ihh公司表达式在中提升Pdx-Cre；CLEG2；喀斯特G12D系列样本（K），但不在Pdx-Cre；CLEG2电缆（C） ●●●●。对照胰腺样本标记为“p”(E、 H（H）)免疫组织化学分析证实Shh在Pdx-Cre；CLEG2；喀斯特G12D系列(E类)但不在Pdx-Cre；CLEG2电缆腺泡-导管置换区或肿瘤(H（H）). (F、 我)Gomori三色染色显示Pdx-Cre；CLEG2电缆肿瘤。管道轮廓为黄色。(F类)相反，以绿色Gomori染色为标志的广泛纤维化反应在PanIN病灶周围的间质中观察到Pdx-Cre；CLEG2；喀斯特G12D系列动物(我). (G公司)ki67染色表明周围的间充质区（用黄色勾勒）缺乏增殖Pdx-Cre；CLEG2电缆肿瘤。注意肿瘤组织中发现ki67阳性细胞(底部图片的一部分）。(J型)相反，在细胞间质中观察到增殖活性Pdx-Cre；CLEG2；喀斯特G12D系列胰腺。上皮边缘轮廓为黄色；基质细胞中的一些ki67阳性细胞核用箭头表示。
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