Bone marrow-derived fibroblast precursors mediate ischemic cardiomyopathy in mice

doi:10.1073/pnas.0608799103

.2006年11月28日；103(48):18284-9.

doi:10.1073/pnas.0608799103。 Epub 2006年11月17日。

骨髓源性成纤维细胞前体介导小鼠缺血性心肌病

桑德拉·B·豪德克¹, 英霞, 彼得·休伯纳, 约翰·M·李, 卡尔森先生, 杰夫·R·克劳福德, 达雷尔·皮林, 理查德·戈默, JoAnn审判, 尼古拉斯·弗兰戈吉安尼斯, 马克·伦特曼

附属公司

PMID： 17114286
预防性维修识别码：项目经理1643845
内政部： 10.1073/pnas.0608799103

骨髓源性成纤维细胞前体介导小鼠缺血性心肌病

桑德拉·B·豪德克等。美国国家科学院程序. 2006.

.2006年11月28日；103(48):18284-9.

doi:10.1073/pnas.0608799103。 Epub 2006年11月17日。

作者

桑德拉·B·豪德克¹, 英霞, 彼得·休伯纳, 约翰·M·李, 卡尔森先生, 杰夫·R·克劳福德, 达雷尔·皮林, 理查德·戈默, JoAnn审判, 尼古拉斯·G·弗朗哥吉安尼斯, 马克·伦特曼

附属

¹美国德克萨斯州休斯顿市卫理公会医院贝勒医学院DeBakey心脏中心，邮编77030。

PMID： 17114286
预防性维修识别码：项目经理1643845
内政部： 10.1073/pnas.0608799103

摘要

我们之前描述了一种由每日短暂冠状动脉闭塞引起的纤维化缺血/再灌注心肌病（I/RC）小鼠模型。I/RC的一个特征是单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）持续升高，这与其表型有关，可能有助于血源性细胞的摄取。在这里，我们描述了I/RC心脏中的一组小梭形成纤维细胞，它们具有高度增殖性，并表达I型胶原和α-平滑肌肌动蛋白（肌成纤维细胞标记物）、CD34（前体标记物）和CD45（造血标记物）。这些细胞占所有非肌细胞活细胞的3%。为了确认细胞的骨髓来源，通过用表达lacZ的同源系ROSA26的骨髓拯救照射过的C57BL/6小鼠，创建嵌合小鼠。I/RC导致大量含lacZ的纺锤形成纤维细胞。我们假设成纤维细胞前体代表了单核细胞亚群的发育路径，我们已经证明其表型受血清淀粉样蛋白（SAP）的影响。因此，我们在体内注射SAP，显著减少增殖纺锤形成纤维细胞的数量，并完全防止I/RC诱导的纤维化和整体心室功能障碍。相比之下，SAP并未抑制I/RC中的炎症或趋化因子表达。SAP是戊四醇家族的一员，与Fcgamma受体结合，改变单核细胞的病理生理功能。我们的数据表明，SAP干扰了单核细胞亚群中成纤维细胞表型的假设，SAP可能是心脏炎症和非适应性纤维化之间联系的重要调节器。

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利益冲突声明

利益冲突声明：莱斯大学已申请使用SAP抑制纤维化的专利，该知识产权已授权给Medior Biopharm。D.P.和R.H.G.是Medior Biopharm的创始成员，拥有股权，并从Medior生物医药公司获得特许权使用费。

数字

**图1。**
5-d I/RC后心脏成纤维细胞的特征。(A类)分离培养的成纤维细胞*在体外*（第1组，放大倍率：×100）通过免疫细胞化学测试细胞标记的存在与否（第2-6组，放大倍数：×200）。(B类)新鲜分离的CD34⁺或CD45⁺细胞（红色）通过免疫吸附进行分类，贴在盖玻片上，并染色I型胶原（绿色；蓝色表示DAPI染色的细胞核）。(C类)心脏成纤维细胞增殖*在体外*由BrdU公司测定。数值表示10%血清诱导的生长速度与无血清培养基（*，*P（P）*< 0.01;n个=每组6人）。

**图2。**
CD34和CD45表达。(A类)对灌注固定的心脏组织进行α-SMA（绿色）和CD45（红色）染色，以鉴定肌成纤维细胞。箭头表示两个标记的单元格均为正值，而箭头表示α-SMA⁺相邻小静脉壁中的平滑肌细胞。还存在CD45⁺α-SMA⁻代表浸润巨噬细胞的细胞。(B类)新鲜分散的非肌细胞心肌细胞CD34和CD45表达的细胞计量学分析⁺)假手术和I/RC动物的细胞（*，*P（P）*< 0.001;n个=每假手术8例，每I/RC 10例）。(C类)三色染色的代表性细胞图(x个轴，PE/Cy-5-CD45；年轴，PE-CD34；钙黄绿上的门控⁺单元格）。

**图3。**
嵌合体小鼠（ROSA26骨髓供体细胞至C57BL/6受体小鼠）在5天I/RC后的心脏成纤维细胞。(A类)培养的成纤维细胞用X-gal染色以显示骨髓源性细胞（lacZ⁺单元格）。（放大倍数：左侧和居中, ×100;赖特I/RC后，许多小梭形细胞lacZ表达阳性（蓝色），而在假动物中未发现阳性细胞。(B类和C类)使用β-半乳糖苷酶特异性抗体进行的进一步免疫细胞化学分析表明，尽管两个细胞群都表达成纤维细胞标记物α-SMA（绿色；B类; 比例尺，40μm）和胶原蛋白I（绿色；C类). LacZ公司⁺细胞也表达CD34（青色；C类)而大型扁平细胞则没有。蓝色表示DAPI染色的细胞核；黄色是合并图像的结果。

**图4。**
SAP的细胞效应。(A类)SAP治疗后5天I/RC后分离的心脏成纤维细胞培养*在体外*大而平，类似于假成纤维细胞（见图1A类). （放大倍率：×100。）(B类)与无血清培养基相比，这些细胞的增殖是通过在10%血清中加入BrdU来测定的。值得注意的是，经I/RC和SAP治疗后的成纤维细胞增殖速度明显慢于未经SAP治疗的成纤维纤维细胞，与假成纤维细胞无差异（见图1C类) (∗,*P（P）*< 0.02;n个=每组6人）。(C类)分散的非肌细胞心肌细胞CD34和CD45表达的细胞计量学分析⁺)接受或不接受SAP治疗的5天I/RC动物的细胞。请注意，SAP显著减少了CD34的数量⁺单元格（*，*P（P）*< 0.001;n个=10/组）和CD34⁺/CD45型⁺单元格（*，*P（P）*< 0.003;n个=每组6个），但不是CD45的数量⁺单元格(*P（P）*> 0.05;n个=每组10人）。(*D–F型*)巨噬细胞的定量分析(D类)和肌成纤维细胞密度(E类)以及胶原蛋白含量(F类)在缺血心肌中进行灌注固定。后隔区起到了内部控制的作用，因为该区域不应受到I/RC的影响。注意SAP并没有减少巨噬细胞浸润(*P（P）*> 0.05,n个=5/组），表明SAP不抑制I/RC诱导的炎症。然而，SAP治疗显著减少了组织中肌成纤维细胞的数量（*，*P（P）*< 0.05;n个=每组4人），并减缓纤维化的发展（*，*P（P）*< 0.001;n个=每组6人）。

**图5。**
SAP对心室功能和mRNA表达的影响。SAP治疗改善了部分缩短（*，*P（P）*< 0.05;n个=每组7人）(A类)和保留的前壁增厚（*，*P（P）*< 0.001;n个=每组7人）(B类)在接受I/RC的小鼠中，通过M型超声心动图测量，结果与错误操作的动物相似(*P（P）*> 0.05,n个=每组7–8人）。SAP治疗并未改变I/RC诱导的MCP-1 mRNA表达(*P（P）*= 0.15;n个=每组8个）和/或其他趋化因子(C类)或细胞因子(D类). （参见第节*核糖核酸*在里面*材料和方法*缩写。）

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