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2006年12月22日;281(51):39550-60.
doi:10.1074/jbc。M603950200。 Epub 2006年10月23日。

p53通过蛋白酶体抑制介导多巴胺能细胞非转录性死亡

附属公司
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p53通过蛋白酶体抑制介导多巴胺能细胞非转录性死亡

Venugopalan D Nair公司等。 生物化学杂志
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摘要

蛋白酶体功能障碍已在帕金森病(PD)中得到证实,蛋白酶体抑制剂已在体内外诱导多巴胺能神经元变性。然而,蛋白酶体功能障碍导致多巴胺能细胞死亡的机制尚不清楚。在本研究中,我们发现PC12细胞和来自胚胎干细胞的多巴胺能神经元中的蛋白酶体抑制与线粒体膜通透性、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3的激活以及与凋亡一致的核变化有关。在出现凋亡特征之前,我们发现蛋白酶体抑制诱导磷酸化p53水平升高。pifithrin-alpha或RNA干扰对p53的抑制阻止了线粒体膜的通透性和细胞毒性。蛋白酶体抑制细胞中p53 mRNA没有增加,表明p53以转录依赖的方式增加。此外,与Bcl-xL和Mdm2共同免疫沉淀的Puma或Bax mRNA和p53没有增加。这些发现表明,在该模型中,p53通过直接线粒体效应介导细胞死亡。我们还观察到,在系统性给予蛋白酶体抑制剂后,小鼠黑质致密部多巴胺神经元中磷酸化p53的水平增加。这些变化发生在多巴胺能神经元变性之前。死后PD脑的黑质致密部也显示磷酸化p53增加。这些结果表明,p53信号异常在蛋白酶体抑制诱导的多巴胺能细胞死亡中起作用,可能与PD的神经变性有关。

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