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.2006年10月31日；103(44):16266-71.
doi:10.1073/pnas.0608017103。 Epub 2006年10月20日。

MYC失活后肿瘤的持续消退需要p53或血小板反应蛋白-1来逆转血管生成开关

西尔维·朱里亚托 1, 桑德拉·莱姆, 爱丽丝·C·范, 巴凡·巴希里迪, 瑞安·C·林奇, 马修·J·里奥斯, 扬·范·里格伦, 安德鲁·科佩尔曼, Emmanuelle Passegué, Flora Tang公司, 犹大·福克曼, 院长W Felsher
附属公司

MYC失活后肿瘤的持续消退需要p53或血小板反应蛋白-1来逆转血管生成开关

西尔维·朱里亚托等。 美国国家科学院程序. .

摘要

靶向灭活癌基因为癌症的治疗提供了一种合理的治疗方法。然而，单一癌基因的治疗性失活与肿瘤复发有关。因此，有必要制定策略来克服肿瘤从癌基因依赖中逃逸的机制。我们在此报告，MYC的靶向灭活足以诱导转基因小鼠造血肿瘤的持续退化，但p53功能丧失的肿瘤除外。生物发光成像显示的肿瘤细胞消除动力学表明，p53阴性肿瘤无法完全消除。组织学检查显示，MYC失活后，p53的缺失导致血小板反应蛋白-1（TSP-1）表达不足，TSP-1是一种有效的抗血管生成蛋白，随后无法阻断血管生成。这些肿瘤中p53表达的恢复重建了TSP-1的表达。这允许在MYC失活后抑制血管生成并随后持续肿瘤退化。同样，在p53阴性肿瘤中仅TSP-1的恢复导致血管生成的停止，并导致MYC失活后肿瘤的持续退化。因此，由MYC癌基因失活驱动的肿瘤质量的完全消退需要依赖p53诱导TSP-1和关闭血管生成。值得注意的是，TSP-1的单独过表达并不影响肿瘤生长。因此，联合灭活癌基因和血管生成可能是一种临床上更有效的癌症治疗方法。我们得出结论，血管生成是癌基因成瘾的重要组成部分。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1。
图1。
短暂的MYC失活可以诱导持续的肿瘤消退。(一)强力霉素治疗（100μg/ml）后无瘤生存率的Kaplan-Meier曲线。显示了小鼠的基因型和持续（MYC关闭）或短暂（MYC-Off/On）MYC失活。每组小鼠的数量用n个值。对原发性肿瘤的消退和复发进行长达50周的监测。卡普兰-迈耶曲线的统计比较基于对数秩检验。(B类)MYC原发性和复发性肿瘤中p53蛋白表达水平。对MYC原发性和复发性肿瘤制备的蛋白裂解物进行Western blot分析。抗α-微管蛋白Western blot分析证实等负荷。PC，阳性对照。(C类)原发性（10）MYC与原发性MYC/p53的p53蛋白和mRNA表达+/−肿瘤。PCR检测p53和gapdh mRNA，Western blot分析p53、MYC和微管蛋白表达。
图2。
图2。
p53状态和MYC灭活后肿瘤细胞清除率。(一)MYC灭活后肿瘤细胞清除率的测定。p53野生型（p53+)，p53阴性（p53−)和p53恢复（p53−到+)在皮下注射到同基因小鼠之前，用荧光素酶逆转录病毒标记肿瘤细胞。在MYC灭活前后的指定时间，通过生物发光成像对小鼠进行连续成像，以监测移植瘤生长（MYC-On）和强力霉素治疗（100μg/ml）后的肿瘤消退（MYC Off）。显示了荧光素酶活性变化的总结。每个队列包括至少5只小鼠。显示了三个实验之一的代表性数据。(B类)生物发光成像的代表性图像。
图3。
图3。
p53状态改变了MYC失活后肿瘤的血管生成反应。(A左边)p53状态不影响MYC激活后肿瘤发生的血管生成反应。p53野生型（p53+)，p53阴性（p53−)p53恢复（p53−到+)用免疫荧光法检测移植瘤的微血管密度（CD31）和TSP-1表达（MYC on）。(A正确)尽管MYC失活，但p53的缺失降低了TSP-1水平。p53野生型（p53+)，p53阴性，p53恢复（p53−到+)在MYC失活（MYC-Off）6天后，用免疫荧光法检测移植瘤的微血管密度（CD31）和TSP-1表达。尽管TUNEL反应水平没有显著差异，但在p53野生型（p53+)和p53恢复（p53−到+)肿瘤与p53阴性（p53−)肿瘤。用同型匹配的对照抗体对连续肿瘤切片进行免疫染色，以确保染色的特异性。(B类)p53野生型（p53）的Western blot分析+)和p53阴性（p53−)在MYC激活和MYC灭活6天后，对移植瘤进行TSP-1表达检测。密度分析显示野生型p53（p53）中TSP-1的表达显著升高+)与β-actin相关的肿瘤细胞与p53阴性（p53−)肿瘤细胞。(C类)定量每高倍视野（hpf）的微血管密度（MVD）显示p53阴性（p53）患者的MVD/hpf显著增加−)MYC失活6天后肿瘤与p53野生型（p53+)肿瘤。在有代表性的肿瘤切片中至少统计了五个区域，并分析了至少两个不同的移植肿瘤。数值表示为平均值±标准偏差。
图4。
图4。
联合灭活MYC和恢复p53或TSP-1表达对诱导肿瘤退行性变更有效。(一)MYC失活后p53或TSP-1的恢复和肿瘤的消退。在这些实验中，p53或TSP-1被转导到肿瘤细胞中，并在连续选择下保持体外以确保表达。p53阳性（p53+)，p53阴性（p53−)，p53恢复（p53−到+)和p53-/TSP-1夏威夷群岛皮下注射肿瘤细胞，剂量为107细胞进入同基因FVB/N受体小鼠队列。当移植瘤达到2厘米时2在大小方面，用强力霉素（100μg/ml）处理小鼠以灭活MYC。肿瘤体积通过卡尺测量计算，并表示为MYC灭活前肿瘤体积的对数倍变化。数据以每个队列±SEM的平均值表示，并通过Mann-Whitney检验进行统计分析。(B类和C类)MYC失活，结合p53或TSP-1修复，延缓肿瘤复发体内.p53阴性（p53−)，p53恢复（p53−到+)或TSP-1恢复（p53-/TSP-1夏威夷群岛)单元格（107)向同基因小鼠腹腔注射。当移植小鼠因肿瘤负担而奄奄一息时，用强力霉素（100μg/ml）治疗并监测肿瘤复发情况。给出了Kaplan–Meier生存曲线。Kaplan–Meier图的统计比较基于对数秩检验。每组小鼠的数量表示为n个值。(D类)MYC灭活后肿瘤复发通常与p53蛋白表达降低有关。通过对移植复发肿瘤组织制备的蛋白裂解物（60μg）进行Western blot分析p53修复的肿瘤细胞在肿瘤发生和复发时（R1–R8）的p53表达水平。用抗α-微管蛋白Western blot检测蛋白载量。
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