Control of coronavirus infection through plasmacytoid dendritic-cell-derived type I interferon

doi:10.1182/blood-2006-05-023770

.2007年2月1日；109(3):1131-7.

doi:10.1182/bloud-2006-05-023770。 Epub 2006年9月19日。

浆细胞树突细胞衍生I型干扰素控制冠状病毒感染

路易莎·塞万提斯（Luisa Cervantes-Barragan）¹, 罗兰·苏斯特, 弗里德曼·韦伯, 马丁·斯皮格尔, 卡尔·S·朗, 石佐·阿基拉（Shizuo Akira）, 沃尔克·泰尔, 伯克哈德·卢德维格

附属公司

PMID： 16985170
预防性维修识别码： PMC8254533号
内政部： 10.1182/血液-2006-05-023770

浆细胞树突细胞衍生I型干扰素控制冠状病毒感染

路易莎·塞万提斯（Luisa Cervantes-Barragan）等。血液. 2007.

.2007年2月1日；109(3):1131-7.

doi:10.1182/bloud-2006-05-023770。 Epub 2006年9月19日。

作者

路易莎·塞万提斯（Luisa Cervantes-Barragan）¹, 罗兰·苏斯特, 弗里德曼·韦伯, 马丁·斯皮格尔, 卡尔·S·朗, 石佐·阿基拉（Shizuo Akira）, 沃尔克·蒂尔, 伯克哈德·卢德维格

附属

¹瑞士圣加伦康托纳医院研究部和德国弗莱堡大学医学与卫生研究所Abeteilung病毒学。

PMID： 16985170
预防性维修识别码： PMC8254533号
内政部： 10.1182/血液-2006-05-023770

摘要

本研究表明浆细胞样树突状细胞（pDCs）和pDC-derived I型干扰素（IFNs）在小鼠冠状病毒感染的发病机制中具有独特而关键的作用。pDC通过直接产生I型干扰素来控制快速复制的小鼠肝炎病毒（MHV）。pDCs对MHV的识别通过TLR7介导，确保在遇到这种细胞病变RNA病毒后快速产生IFN-α。此外，特定的I型干扰素应答模式不仅限于小鼠冠状病毒，而且在感染高度细胞病变的人类严重急性呼吸综合征（SARS）冠状病毒时也发现了这种应答模式。综上所述，我们的结果表明，pDC快速产生I型干扰素对于控制潜在致命的冠状病毒感染至关重要。

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数字

图1
**MHV感染的脾脏cDC和pDC中I型干扰素的产生和病毒复制。**（A）脾cDC（CD11c）的流式细胞术分析⁺PDCA-1型⁻)和（B）脾pDCs CD11c^低的B220型⁺PDCA-1型⁻在FACS分拣之前。指示分拣门。（C）初级FACS纯化的小鼠脾cDC或pDC感染了MHV，感染倍数（moi）为1。在指定的时间点，通过ELISA测定培养上清液的IFN-α分泌。（D）通过菌斑试验测定培养上清液中的病毒滴度。（C-D）数据表示两个实验的平均值±SD。使用Student进行统计分析t吨测试(**P（P）*< .05; ***P（P）*< .01).

图2
**体外感染MHV的cDC和pDC中I型干扰素的产生和病毒复制。**骨髓衍生pDC和cDC感染MHV。在MHV感染（moi=1）后的指定时间，或在MHV以不同moi感染后24小时，测定组织培养上清液中的（A，C）IFN-α和病毒滴度。面板A-D中的值表示三次测量的平均值±SD。在面板A-D中重复了3次实验，结果具有可比性。使用来自骨髓衍生（E）cDC或感染MHV（moi=1）或PBS（mock）治疗的（F）pDC的总RNA，通过RT-PCR测定IFN-β、IP-10、IFN-α4、IFN-γ、GAPDH或MHV核蛋白（MHV-N）mRNA的表达。（G-H）在感染MHV的wt或IFNAR中的病毒复制^−/−pDC。如图所示，细胞在（G）moi为1或（H）moi不同时感染MHV A59。在MHV A59感染后的（G）指定时间（moi＝1）或MHV感染后24小时（H），通过噬菌斑测定法测定培养上清液中的病毒滴度。（A-D，G-H）数据表示两个实验的平均值±SD。使用Student进行统计分析t吨测试(**P（P）*< .05; ***P（P）*< .01, ****P（P）*< .001).

图3
**MHV感染期间I型干扰素信号的影响。**国际食品与天然气协会^−/−或wt小鼠腹腔注射5 pfu MHV A59。（A） IFNAR的健康状况^−/−感染后每天监测两次wt小鼠（n=6）。（B）在感染后的指定时间点测量ALT值。（C） IFNAR的肝脏病理学^−/−MHV A59感染前或感染后48小时，wt小鼠。4%甲醛固定切片的苏木精-伊红染色。使用Leica DMRA显微镜（瑞士Heerbrugg Leica）和25×/0.65 NA物镜（总放大倍数，×162）采集图像。使用Adobe Photoshop（加利福尼亚州圣何塞市Adobe Systems）处理图像。（D）感染IFNAR的MHV A59在肝、脾、脑和肺中的病毒滴度^−/−在感染后不同时间点测定小鼠体重。结果表示每个时间点6只个体小鼠的平均值。面板D中的实心水平线表示斑块分析中的检测限。面板B和D中的数据表示每个时间点总共评估3或6只小鼠的2次实验的平均值±SD。使用Student进行统计分析t吨测试（ns，*P（P）*> .05; **P（P）*< .05; ***P（P）*< .01; ****P（P）*< .001).

图4
**pDC通过TLR7感应MHV。**来自TLR3的骨髓衍生pDC^−/−，TLR7^−/−、TLR3^−/−/TLR7级^−/−，MyD88型^−/−或wt小鼠感染MHV A59（moi=1）或用CpG寡核苷酸治疗。用ELISA法检测感染24小时后组织培养上清中的IFN-α。条形图表示平均值，单个老鼠的值显示为开放圆圈。使用Student进行统计分析t吨测试(***P（P）*< .01).

图5
**抗体介导的pDC缺失对MHV感染的影响。**129Sv小鼠用大鼠IgG2b（wt同种型对照）或α-mPDCA-1（wt PDCA-1）治疗，并用5 pfu MHV A59（n=6）腹腔感染。国际食品与天然气协会^−/−用小鼠（n=3）证明MHV在缺乏功能性IFN系统的情况下传播失控。（A）在感染后48小时评估血清中的IFN-α浓度（平均值±SD）、肝、脾、脑和肺中的（B）病毒滴度（平均值？SD）和（C）血清ALT值（平均数±SD）。（A-C）使用Student进行统计分析t吨测试(**P（P）*< .05; ***P（P）*< .01).

图6
**人类pDC和cDC感染SARS-CoV。**从健康献血者的外周血中分离出初级pDC或cDC，并感染SARS-CoV（moi=1）或新城疫病毒（NDV）作为阳性对照（moi=5），或未感染（模拟）。（A）在指定的时间点测定培养上清液中的IFN-α。结果表示使用来自4名健康献血者的pDC和cDC的汇总数据（平均值±SD）。使用Student进行统计分析t吨测试(**P（P）*< .05). （B-C）通过RT-PCR测定（B）cDCs和（C）pDCs中IFN-β、ISG56、MxA、SARS-CoV N蛋白和γ-actin mRNA的表达。显示了4个单独实验的一个代表性结果。

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