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.2006年12月1日；577（第2部分）：705-16。
doi:10.1113/jphysiol.2006.114033。 Epub 2006年9月14日。

杂合型HIF-1α缺乏损害间歇性缺氧小鼠的颈动脉体介导的系统反应和活性氧生成

英杰鹏 1, 袁国祥, Deviprasad Ramakrishnan公司, 苏雷什·D·夏尔马, Marta Bosch-Marce公司, 加内什·K·库马尔, 格雷格·塞门扎, Nanduri R Prabhakar公司
附属公司

杂合型HIF-1α缺乏损害间歇性缺氧小鼠的颈动脉体介导的系统反应和活性氧生成

英杰鹏等。 生理学杂志. .

摘要

慢性间歇性缺氧（CIH）发生于睡眠呼吸暂停患者，对多种生理功能产生不利影响。以往的研究表明，颈动脉体产生的反射介导CIH诱发的心脏再呼吸反应，而活性氧（ROS）在诱发CIH全身反应中发挥重要作用。对于CIH的分子机制知之甚少。转录激活物低氧诱导因子-1（HIF-1）介导广泛的细胞和全身缺氧反应，HIF-1在接触IH的细胞培养物中被激活。在本研究中，我们检测了CIH是否激活HIF-1，如果是，它是否有助于小鼠的心脏呼吸反应和ROS生成。实验在部分缺乏HIF-1α（HIF-1复合物的氧调节亚单位）的雄性同窝野生型（WT）和杂合型（HET）小鼠上进行。两组小鼠都暴露于10天的CIH（缺氧15秒，然后正常缺氧5分钟，9次发作h-1，8小时第1天）或10天的21%O2（对照）。颈动脉体对缺氧的反应增强，急性间歇性缺氧（AIH）诱导CIH暴露WT小鼠化学受体活性的感觉长期促进（sLTF）。与此形成鲜明对比的是，缺氧感觉反应未受影响，AIH对CIH暴露的HET小鼠诱导sLTF无效。对CIH暴露的WT小鼠的心肺反应分析显示，缺氧通气反应增强，呼吸LTF增加，血压升高，血浆去甲肾上腺素增加。与之形成鲜明对比的是，在暴露于CIH的HET小鼠中，这些反应要么缺失，要么减弱。在CIH暴露的WT小鼠中，ROS升高，而HET小鼠中没有这种反应。五氯化锰（III）四（1-甲基-4-吡啶基）卟啉是一种有效的超氧物清除剂，不仅可以阻止CIH诱导的ROS增加，而且还可以阻止CIH-诱导的WT小鼠HIF-1α上调。这些结果表明：（a）HIF-1激活对激发CIH诱导的颈动脉体介导的心肺反应至关重要；（b） CIH增加ROS；和（c）CIH的作用涉及HIF-1和ROS之间复杂的正相互作用。

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数字

图1
图1。短暂高氧（Dejour试验）对分钟神经呼吸（MNR）的影响
A类，膈神经传出对短暂（20 s）暴露于100%O的反应2（如箭头所示）处于麻醉状态，自主呼吸Hif1a型+/+（WT，顶板）和Hif1a型+/−（HET，底部面板）小鼠接触CIH 10天博士，综合传出膈神经活动。A.U.，任意单位。B类，平均值（±s.e.m.公司。)MNR变化[（MNR21%–MNR100%)/MNR公司21%].N个，小鼠数量*P（P）< 0.05; N.S.，不显著。
图2
图2。CIH对颈动脉体感觉活动的影响
A、，缺氧的感觉反应（黑条）Hif1a型+/+（WT，左侧面板）和Hif1a型+/−（HET，右面板）小鼠暴露于常氧（对照）或CIH 10天。P（P）O（运行）2，O分压2在灌流液中。数据来源的“单个”纤维的叠加动作电位如图所示（插图）。B类，对分级缺氧的平均感觉反应表现为脉冲s的变化−1（低氧-基线）。所示数据为平均值±s.e.m.公司。*P（P）< 0.05. 方法中给出了每组动物的数量。
图3
图3。颈动脉体的感觉长期易化（sLTF）
上面板，颈动脉体的sLTFHif1a型+/+（WT，左侧面板）和Hif1a型+/−（HET，右面板）小鼠接触CIH 10天。五次短暂（30 s）的急性缺氧（箭头所示）可诱导感觉性LTF。连续的白线表示基线感觉活动。数据来源的“单个”纤维的叠加动作电位如图所示（插图）。底部面板，平均值(+s.e.m.公司。)感官活动表示为基线活动的百分比。急性缺氧后，急性间歇性缺氧后。方法中给出了每组动物的数量。
图4
图4。CIH对低氧通气反应的影响
A、，呼吸100、21和12%O时的通风2在里面Hif1a型+/+（WT，左侧面板）和Hif1a型+/−（HET，右面板）小鼠在CIH前（对照）和10天后。V（V）T型，潮气量。B、，平均呼吸频率（RR），V（V）T型和分钟通风(V（V）˙E类)表示为基线活动的百分比（100%O2). 开条和闭条分别表示CIH前后的响应。所示数据均为平均值+s.e.m.公司。每组八只动物*P（P）< 0.05.
图5
图5。CIH对高碳酸血症通气反应的影响
A、，呼吸时通风100%O2和5%CO2在里面Hif1a型+/+（WT，左侧面板）和Hif1a型+/−（HET，右面板）小鼠在CIH前（对照）和10天后。V（V）T型，潮气量。B、，平均呼吸频率（RR）、潮气量(V（V）T型)和分钟通风(V（V）˙E类)表示为基线活动的百分比（100%O2). 开放栏和填充栏分别表示CIH之前和之后的响应。所提供的数据为平均值+s.e.m.公司。每组八只动物*P（P）< 0.05.
图6
图6。呼吸的长期促进（LTF）
呼吸21%O时的平均分钟通气量（标准化为体重（BW））2没有审美感Hif1a型+/+（重量）和Hif1a型+/−（HET）小鼠在完成10天的CIH后2小时（上午）和8小时（下午）进行监测。终止CIH（早上）后不久测得的分钟通气量增加被视为呼吸LTF。控制，CIH前分钟通风。所示数据均为平均值+s.e.m.公司。每组8只小鼠*P（P）< 0.05.
图7
图7。CIH对血压（BP）和血浆去甲肾上腺素（NA）水平的影响
A、，平均BP inHif1a型+/+（WT，开杆，n个=8）和Hif1a型+/−（HET，填充钢筋，n个=8）小鼠，在CIH前（对照组）和10天后测量。平均血压；收缩压；舒张压，舒张压（mmHg）。B、，接触常氧（对照组）或10天CIH的WT和HET小鼠的平均血浆NA。N个，小鼠数量。数据显示于A类和B类都是卑鄙的+s.e.m.公司。*P（P）< 0.05.
图8
图8。CIH对HIF-1α蛋白表达的影响
顶部面板，WT大脑皮层HIF-1α和HIF-1β蛋白的免疫印迹(Hif-1a+/+)和HET(Hif-1a+/−)暴露于常氧（C）或CIH的小鼠。下图，HIF-1α表达相对于HIF-1β的密度分析的平均数据。数据均为平均值+s.e.m.公司。每组5只小鼠**P（P）< 0.01, *P（P）< 0.05.
图9
图9。CIH诱导的ROS生成和HIF-1α表达
A、，分析硫代巴比妥酸反应物质（TBARS）作为活性氧生成指标。顶部面板，WT大脑皮层中的平均TBARS(Hif1a型+/+)和HET(Hif1a型+/−)暴露于常氧（对照组）或10天CIH的小鼠。底部面板，MnTMPyP处理对对照组和CIH暴露的WT小鼠TBARS的影响。所示数据均为平均值+s.e.m.公司。每组5只小鼠。B、，ROS诱导的HIF-1α表达分析。顶部面板，免疫印迹法检测暴露于常氧（C）或10天CIH的WT小鼠大脑皮层中HIF-1α和HIF-1β蛋白的表达，无论是否同时给予MnTMPyP（5 mg kg）−1白天−1). 底部面板，密度测定数据（平均值+s.e.m.公司。)在每组5只小鼠的免疫印迹分析中显示为HIF-1α/HIF-1β比率。
图10
图10。ROS和HIF1之间拟议的积极互动
ROS产生的前馈机制、颈动脉体中HIF-1基因表达的激活以及对CIH的心肺反应。
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