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2006年10月1日;15(19):2846-55.
doi:10.1093/hmg/ddl219。 Epub 2006年8月29日。

线粒体DNA聚合酶突变诱导的酿酒酵母表型的遗传和化学拯救与人类进行性外眼肌麻痹相关

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线粒体DNA聚合酶突变诱导的酿酒酵母表型的遗传和化学拯救与人类进行性外眼肌麻痹相关

恩里科·巴鲁菲尼等。 人类分子遗传学

摘要

人类POLG基因编码线粒体DNA聚合酶γ(pol-gamma)的催化亚单位。pol-gamma突变与一系列疾病表型相关,包括进行性外眼肌麻痹、脊髓-小脑共济失调和癫痫的常染色体显性和隐性形式,以及Alpers-Huttenocher型肝脑脊髓灰质炎。多个缺失或受损组织中mtDNA的缺失是pol-gamma突变的分子标志。为了阐明导致这些表型的致病机制,我们在POLG的酵母同源物MIP1中引入了两个相当于人类Y955C和G268A突变的突变,这两个突变分别与显性和隐性PEO相关。这两种突变都诱导产生携带重排(rho-)或无(rho0)mtDNA的小菌落。控制脱氧核苷酸(dNTP)线粒体供应的基因突变会影响人类和酵母的线粒体DNA完整性。为了测试dNTP池的操作是否可以改变酵母中pol-gamma突变的影响,我们过度表达了dNTP检查点酶核糖核苷酸还原酶RNR1,或删除了其抑制剂SML1。在这两个突变株中,微小的变异性都显著降低。将突变菌株暴露于抗氧化剂二氢硫辛酸中也得到了同样的结果。因此,线粒体dNTP池的增加和/或活性氧物种的减少可以防止酵母和可能的人类中pol-gamma突变引起的线粒体DNA损伤。

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