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.2006年10月20日;281(42):31222-33.
doi:10.1074/jbc。M604511200。 Epub 2006年8月24日。

谷氨酰胺缺乏在组织特异性营养应激反应中对L-天冬酰胺酶的作用

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谷氨酰胺缺乏在组织特异性营养应激反应中对L-天冬酰胺酶的作用

瑞秋·B·雷诺特等。 生物化学杂志. .
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摘要

L-天冬酰胺酶在诱导方案中对治疗急性淋巴细胞白血病很重要。细胞毒性并发症是缺乏机制洞察力的临床重要问题。为了揭示对该药物的组织特异性分子反应,小鼠被给予来自大肠杆菌(临床使用)或产琥珀酸狼蛛(新的无谷氨酰胺酶形式)的天冬酰胺酶。这两种酶都能消除血清中的天冬酰胺,但只有大肠杆菌能减少循环中的谷氨酰胺。大肠杆菌天门冬酰胺酶通过增加翻译因子eIF2的磷酸化降低肝脏和脾脏的蛋白质合成,但不降低胰腺的蛋白质合成。相比之下,Wolinella治疗对任何受检组织的蛋白质合成均无不良影响。用大肠杆菌酶处理eIF2激酶GCN2缺失的小鼠,显示eIF2磷酸化依赖于GCN2,但只是最初。此外,尽管胰腺或Wolinella天冬酰胺酶没有增加eIF2磷酸化,但由于这两种酶的作用,氨基酸应激反应基因天冬酰胺合成酶和CHOP/GADD153的表达增加,即使在组织中eIF2的磷酸化没有变化。最后,雷帕霉素激酶哺乳动物靶点下游的信号在肝脏和胰腺中被大肠杆菌抑制,但不被Wolinella天冬酰胺酶抑制。这些数据表明,对天冬酰胺酶的营养应激反应具有组织特异性,并因谷氨酰胺缺乏而加剧。重要的是,天冬酰胺合成酶和CHOP的增加表达不需要eIF2磷酸化,这意味着在整个动物氨基酸缺乏的情况下,可以替代或辅助诱导基因表达。

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