Inhibition of aldehyde dehydrogenase and retinoid signaling induces the expansion of human hematopoietic stem cells

doi:10.1073/pnas.0603806103

.2006年8月1日；103(31):11707-12.

doi:10.1073/pnas.0603806103。 Epub 2006年7月20日。

乙醛脱氢酶和维甲酸信号通路的抑制诱导人造血干细胞的扩增

约翰·普·丘特¹, 加勒特·G·穆拉莫托, 约翰·怀特赛德斯, 迈克尔·科尔文, 拉希德·萨菲, 尼尔森·J·赵, 唐纳德·麦克唐纳

附属公司

PMID： 16857736
预防性维修识别码：项目经理1544234
内政部： 10.1073/pnas.0603806103

乙醛脱氢酶和维甲酸信号通路的抑制诱导人造血干细胞的扩增

约翰·普·丘特等。美国国家科学院程序. 2006.

.2006年8月1日；103(31):11707-12.

doi:10.1073/pnas.0603806103。 Epub 2006年7月20日。

作者

约翰·普·丘特¹, 加勒特·G·穆拉莫托, 约翰·怀特赛德斯, 迈克尔·科尔文, 拉希德·萨菲, 尼尔森·J·赵, 唐纳德·P·麦克唐奈

附属

¹美国北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心细胞治疗部，邮编27710。john.chute@duke.edu

PMID： 16857736
预防性维修识别码：项目经理1544234
内政部： 10.1073/pnas.0603806103

摘要

醛脱氢酶（ALDH）是一种在肝脏中表达的酶，是将视黄醇（维生素A）转化为维甲酸所必需的酶。ALDH在造血干细胞（HSC）中也高度富集，被认为是人类HSC的一个可选标记，尽管其对干细胞命运的贡献尚不清楚。在本研究中，我们证明ALDH是HSC分化的关键调节器。用二乙胺基苯甲醛（DEAB）抑制ALDH可延迟人类HSC的分化，否则会对细胞因子产生反应。此外，与第0天的CD34（+）CD38（-）lin（-）细胞相比，DEAB短期培养可在最原始的可检测人类细胞，即非肥胖糖尿病/严重联合免疫缺陷小鼠再填充细胞中导致3.4倍的扩增。DEAB对HSC分化的影响可以通过联合给药视黄酸受体激动剂全反式视黄酸来逆转，这表明ALDH产生视黄酸的能力在决定HSC命运中很重要。DEAB治疗也导致人HSC内视黄酸受体介导的信号传导减少，这直接表明ALDH的抑制通过降低视黄酸活性促进HSC的自我更新。调节ALDH活性和视黄醇信号是一种以前未被认识的扩增人类HSC的有效策略。

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利益冲突声明

利益冲突声明：未声明冲突。

数字

**图1。**
ALDH抑制阻碍人类HSC的分化。FACS分拣CB CD34⁺CD38型⁻林⁻分析细胞ALDH活性水平，并与CD34中的ALDH活动水平进行比较⁺CD38型⁻单独使用血小板生成素、SCF和flt3-配体（TSF）与TSF+DEAB进行7天培养的后代(一). (b条)CD34和CD38在第0天CB CD34的表面表达⁺CD38型⁻林⁻单元格(顶部)以及单独用TSF培养后的后代(中部)与TSF+DEAB相比(底部)如图所示。与第0天CD34相比，仅用TSF培养导致CFC含量显著增加⁺CD38型⁻林⁻细胞，而DEAB+TSF培养的后代几乎不含CFC活性，这表明培养期间HSC分化受到抑制(*c（c）*). ∗ 表明DEAB+TSF治疗组与单独TSF组之间存在统计显著性差异。

**图2。**
DEAB治疗促进人类SRC的扩增。(一)NOD/SCID小鼠中人CD45与小鼠CD45表面染色的代表性流式细胞术分析显示，移植1×10^三第0天CB CD34⁺CD38型⁻林⁻单元格(顶部)，TSF培养的后代(中部)或DEAB+TSF培养后的后代(底部). (b条)人类CD45的散点图⁺移植后8周NOD/SCID小鼠的细胞植入显示，每个点代表单个移植小鼠。移植CB CD34后代的小鼠⁺CD38型^负极林⁻用DEAB+TSF培养的细胞显示人类植入频率（≥1.0%）和huCD45百分比显著增加⁺与第0天CB CD34相比的细胞重新填充⁺CD38型⁻林⁻单用TSF培养后的细胞或其子代。huCD45的平均水平⁺每个培养条件下的细胞用水平线表示。(*c（c）*)CD45的多系嫁接⁺细胞，CD34⁺祖细胞，CD19⁺B细胞和CD33/13⁺骨髓细胞显示在移植了2.5×10后代的典型NOD/SCID小鼠的骨髓中^三CB CD34⁺CD38型⁻林⁻DEAB+TSF培养后的细胞，显示多系性体内DEAB处理细胞的分化。所示为IgGPerCP与IgGFITC对照染色（i）、huCD45与muCD45染色（ii）、IgGFETC与IgG-藻红蛋白对照染色（iii）、huCD 34与huCD38染色（iv）、hu CD19与huCD3染色（v）以及huCD13与huCD33染色（vi）。(d日)对人类染色体17-特异性α-卫星区1171-bp片段的PCR分析表明，人类细胞在二级小鼠中植入，二级小鼠移植了用有限稀释的DEAB+TSF培养的CB CD34移植的原代小鼠BM细胞⁺CD38型⁻林⁻细胞。在所分析的五只小鼠中，有三只小鼠的人类植入率为0.001–0.1%。标签“M”代表1-kB DNA标记；“胡”鉴定100%人CB细胞DNA；“Mo”识别100%小鼠骨髓细胞DNA；“N”表示无模板控件（dH20）。

**图3。**
DEAB抑制HSC中的ALDH1活性并降低维甲酸信号。FACS分拣CB CD34⁺CD38型⁻林⁻单元格(一)与TSF单独培养(b条)将其表型与TSF+DEAB培养的细胞后代进行比较(*c（c）*). 为了进一步比较，CD34⁺CD38型^负极林⁻细胞用ATRA+TSF培养(d日)，导致CD34显著丢失⁺细胞和CD34⁺CD38型⁻与输入或TSF培养相比，培养中的细胞与培养期间的加速分化一致。在TSF中添加ATRA也克服了DEAB对HSC分化的抑制作用(*e（电子）*)表明外源性维甲酸能够克服ALDH抑制对HSC的影响。(如果)实时PCR分析显示，与单独使用TSF相比，第7天DEAB+TSF处理的细胞中cEBPε的表达减少了50%。虽然添加ALDH1底物视网膜醛显著增加了HSC中cEBPε的表达，但添加DEAB完全阻断了这种作用，表明DEAB抑制了ALDH1活性，从而阻碍了HSC的维甲酸信号传导。

**图4。**
DEAB治疗可维持HSC中HOXB4的表达。从FACS分类的CB CD34的多个重复物中分离出RNA⁺CD38型⁻林⁻第0天的细胞及其子代用TSF单独培养或DEAB+TSF培养。逆转录RNA，用实时定量PCR分析HOXB4和Notch 1的表达。(左侧)HOXB4在CD34中的表达⁺CD38型⁻TSF短期培养后，细胞数量显著减少，而DEAB治疗可阻止HOXB4表达随时间的降低。(对)TSF培养后Notch的表达也显著降低，而DEAB治疗后Notch表达没有改变。

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