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.2006年7月15日；66(14):7095-102.
doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-0515。

组织化和生长受限的乳腺腺泡中的基因表达特征预测乳腺癌的良好预后

马西娅·福尼尔 1, 凯瑟琳·J·马丁, 帕拉伊克·肯尼, 克里斯·哈加, 艾琳·博世, 保罗·亚斯温, 米娜·比塞尔
附属公司

组织化和生长受限的乳腺腺泡中的基因表达特征预测乳腺癌的良好预后

马西娅·福尼尔等。 癌症研究. .

摘要

接种在富含层粘连蛋白的细胞外基质（lrECM）中的非恶性人类乳腺上皮细胞（HMEC）形成极化腺泡，并在此过程中从无组织增殖状态过渡到有组织生长抑制状态。我们假设组织化和生长抑制的HMEC的基因表达模式与预后良好的乳腺肿瘤相似。使用Affymetrix HG-U133A微阵列，我们在lrECM分析中分析了播种后连续几天184（有限寿命）和HMT3522 S1（不朽非恶性）HMEC中22283基因转录物的表达。两种HMEC在G0-G1中生长停滞，并在第5天和第7天分化为极化腺泡。我们确定了两个品系中具有相同时间模式的基因表达变化，并在之前发布的295例乳腺癌样本的微阵列数据中检测了这些基因的表达。我们表明，组织化、生长抑制的HMEC中的基因显著低于其增殖对应物的基因，可用于将乳腺癌患者分为预后差和预后好的两组，具有较高的准确性。这项研究代表了一种新的无监督方法，用于识别可能用于临床的乳腺癌标记物。

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数字

图1
图1
在lrECM中培养的HMEC形成极化结构并阻止生长0–G1.A、，lrECM中第7天184个细胞形成的典型腺泡结构的相比较图像。结构尺寸达到直径20至40微米。棒材，25μm。B、，显示α基础极性的间接免疫荧光图像6整合素(绿色)第7天在lrECM中的184个细胞中。红色，细胞核用4′，6-二氨基-2-苯基吲哚染色。C、，对碘化丙啶染色的S1细胞进行流式细胞术分析表明，大多数细胞聚集在G0–G1lrECM中第7天细胞周期的阶段。D、，在lrECM中悬浮后第5、7、10和15天对S1细胞的细胞周期调节分子进行的Western blot分析表明，总磷酸化形式以及特定磷酸化形式（Ser807/序号811，序列号795，序列号612和Thr821)随着时间的推移，Rb的减少，而p27的增加。主要蛋白质的胭脂红染色表明，每个泳道中装载了等量的总蛋白质。
图2
图2
三维培养中生长的HMEC中的时间相关基因。A、，S1和HMEC184细胞生长停滞的时间模式。第3天到第7天，S期细胞的百分比显著下降。B、，该方案概述了用于选择时间协同调控基因集的方法1。方法1测定了60个基因，以显示在lrECM中孵育的时间过程中，两个HMEC样本中的表达发生了显著变化。C、，在两种细胞类型中协同表达的60个基因的表达水平。根据我们的定义，这些基因是否在早期（3-5天）、晚期（5-7天）、早期下调或在时间过程中后期下调，将其分为不同类别（详见正文）。注意，刻度是对数的。D、，通过层次聚类分析绘制并组织了60个基因表达水平的变化。红色，上调基因；蓝色，下调基因。完整的基因名称和基因库ID可用（见补充数据）。
图3
图3
在腺泡形态发生的后期，19个基因中有14个下调，显示出与患者生存率显著相关。根据每个选定基因在相应肿瘤中的相对表达，将295名患者分为四分位。根据Kaplan-Meier的方法绘制了每个四分位的存活率。P、，上四分位数和下四分位数之间的对数秩检验结果。
图4
图4
腺泡形态发生晚期下调的19个基因可用于将295个乳腺癌样本准确聚类为预后组。排，基因的相对表达水平(正确的);柱，单个患者。相对表达水平的比例与图2中相同D类基因和肿瘤样本采用Pearson度量法通过层次聚类分析进行排列。树状图，顶部，左侧，样本和基因的关联度。树状图枝条颜色，顶部，不同预后组。粗体字体，基因与生存率显著相关(P（P）<0.05，Kaplan-Meier分析；图3）。底部，295例患者样本的临床变量。黑色区域，给定的变量适用于该患者。
图5
图5
第二组249个基因在三维lrECM培养中HMEC的时间进程后期下调，将乳腺癌患者的预后分为好与差。A、，方案概述方法2用于选择时间相关基因集。B、，方法2确定的一组249个下调基因将295例乳腺癌样本分为两个预后组。基因通过使用皮尔逊度量的层次聚类分析排列，样本使用距离度量排列。底部，临床变量。C、，采用Kaplan-Meier方法绘制两组的总生存率。P、，预后良好组和预后不良组之间的log-rank检验结果。
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