rAAV6-microdystrophin preserves muscle function and extends lifespan in severely dystrophic mice

doi:10.1038/nm1439

.2006年7月；12(7):787-9.

doi:10.1038/nm1439。 Epub 2006年7月2日。

rAAV6-microdystrophin保护严重营养不良小鼠的肌肉功能并延长其寿命

保罗·格雷戈雷维奇¹, 詹姆斯·艾伦, 艾琳娜·米纳米, 迈克尔·布兰金希普（Michael J Blankinship）, 原口美子, 伦纳德·默兹, 埃里克·芬恩, 马文·E·亚当斯, 斯坦利·C·弗罗纳, 查尔斯·默里, 杰弗里·张伯伦

附属公司

PMID： 16819550
预防性维修识别码：项目经理4244883
内政部： 10.1038/nm1439

rAAV6-microdystrophin保护严重营养不良小鼠的肌肉功能并延长其寿命

保罗·格雷戈雷维奇等。自然·医学. 2006年7月.

.2006年7月；12(7):787-9.

doi:10.1038/nm1439。 Epub 2006年7月2日。

作者

保罗·格雷戈雷维奇¹, 詹姆斯·艾伦, 埃利娜·米南, 迈克尔·布兰金希普（Michael J Blankinship）, 原口美子, 伦纳德·默兹, 埃里克·芬恩, 马文·E·亚当斯, 斯坦利·C·弗罗纳, 查尔斯·默里, 杰弗里·张伯伦

附属

¹神经病学系，参议员Paul D.Wellstone肌肉营养不良合作研究中心，华盛顿大学，1959 NE Pacific Street，Seattle，Washington 98195，USA。

PMID： 16819550
预防性维修识别码：项目经理4244883
内政部： 10.1038/nm1439

摘要

携带肌营养不良蛋白和营养不良蛋白基因突变的小鼠因严重肌营养不良而过早死亡。在这里，我们表明，血管内注射携带微肌营养不良蛋白基因的重组腺相关病毒（rAAV）载体可恢复这些小鼠呼吸、心脏和肢体肌肉组织中肌营养不良素的表达，从而显著降低骨骼肌病理学并延长寿命。这些发现表明rAAV载体介导的系统性基因转移可能有助于治疗严重的神经肌肉疾病，如Duchenne肌营养不良。

PubMed免责声明

数字

图1
全身注射rAAV6-微营养不良蛋白可增强营养不良小鼠呼吸肌的结构和功能特性。(一)在接受治疗的小鼠（Tdko）的膈肌中恢复肌营养不良蛋白的表达（绿色，左栏）有助于改善肌纤维的大小和组织（层粘连蛋白和细胞核，中间的面板分别为红色和蓝色；曙红和苏木精，右栏分别为粉红色和紫色），与未经治疗的营养不良小鼠（dko）和野生型小鼠（wt）的肌肉相比。比例尺代表100μm。(b条)治疗恢复了治疗组小鼠绝大多数膈肌纤维中肌营养不良蛋白的表达（红色），而未治疗组小鼠（灰色）肌肉中无表达，野生型小鼠（黑色）肌肉中全面表达。(**c（c）**)经治疗的膈肌肌营养不良阳性肌纤维（黄色）较小（平均肌纤维直径；野生型，22.1±0.7，营养不良，14.9±0.7；经治疗的营养不良阳性纤维，23.2±1μm），以及(d日)与未经处理的小鼠肌肉中的肌纤维相比，其为中央无核。**（e）**治疗还提高了横截面积标准化后膈肌的最大等长传力能力。**（f）**连续离心收缩后的收缩性能逐渐增加（确定为超出最佳肌肉长度的%，并以相对于各自初始输出的力表示），证明治疗基本上纠正了在营养不良的膈肌中观察到的收缩性损伤的易感性。

图2
全身注射rAAV6-microdystrophin可改善肢体肌肉功能，延长营养不良小鼠的寿命。(一)与未经治疗的营养不良（灰色）和野生型（黑色）小鼠的肌肉相比，治疗18周后检查的小鼠胫骨前肌的大多数肌纤维（红色）中肌营养不良蛋白的表达恢复。(b条)治疗组小鼠（黄色）肌肉中的肌营养不良阳性肌纤维的直径往往较大(**c（c）**)与未经处理的小鼠肌肉中的细胞相比，中央有核细胞的频率更低。**（d）**治疗与TA肌肉质量增加有关，**（e）**与未经处理的肌肉相比，最大等长肌力产生能力（尽管比力不变；wt，240±11，dko，149±5，Tdko为145±6 kN/m²).（f）以绝对力（上部）和相对于初始输出的性能（下部）表示的合同性能表明，在连续进行逐渐增加的应变偏心收缩（确定为超出最佳肌肉长度的%）时，接受治疗的小鼠的肌肉表现出更好的力量输出和对收缩诱导损伤的抵抗力。**（g）**与未经治疗的小鼠相比，经治疗的老鼠血清中测定的肌酸激酶活性显著降低，但与非营养不良动物相比，肌酸激酶仍保持适度升高。**（h）**与未经治疗的动物相比，经过治疗的小鼠的体重（上面板）增加，与野生型小鼠的体重相当。在监测寿命的队列（下图）中，治疗小鼠（n=8）的寿命明显长于未治疗小鼠（n=70）。**（i）**16周龄时，未经治疗的小鼠通常表现出明显的肌肉萎缩和后凸姿势，而经过治疗的小鼠保持了相当大的肌肉发达度。

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