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.2006年6月28日；26(26):6997-7006.
doi:10.1523/JNEUROSCI.5515-05.2006。

小脑内不同GABA神经元对微血管张力的谷氨酸能控制

Armelle Rancillac公司 1, 让·罗西尔, 马农·居尔, 新康通, 赫莱恩·杰夫罗伊, 克里斯蒂安·阿马托雷, 圣埃芬·阿尔堡, 伊迪丝·哈默尔, 布鲁诺·考利
附属机构

小脑内不同GABA神经元对微血管张力的谷氨酸能控制

阿米尔·兰奇拉克等。 神经科学. .

摘要

神经元活动增加和局部脑血流之间的紧密耦合，即功能性充血，对正常的脑功能至关重要。然而，对其细胞和分子机制仍知之甚少。在小脑，功能性充血几乎完全依赖一氧化氮（NO）。在这里，我们通过原位安培检测NO和红外视频显微镜观察大鼠小脑片微血管运动，研究了不同神经元群体在微血管张力控制中的作用。沐浴时应用NO供体可诱导NO流量和血管舒张。令人惊讶的是，谷氨酸诱导的内源性NO释放伴随着血管收缩，而血管收缩被Ca2+-磷酸脂肪酶A2的抑制所消除，并被环氧合酶和血栓素合成酶的抑制以及内皮素A受体的阻断所损害，这表明前列腺素和内皮素1在这一反应中发挥作用。有趣的是，直接刺激单个内皮素1免疫阳性浦肯野细胞可引起邻近微血管收缩。与谷氨酸相反，NMDA可诱导NO流量和血管舒张，而NO合成酶抑制剂或河豚毒素可消除这些效应。这些发现表明，来源于神经元的NO对于NMDA诱导的血管舒张是必要的，而且，NO-产生的中间神经元介导了这种血管舒张反应。相应地，膜片钳对单个氮能星状细胞的电生理刺激足以释放NO并扩张实质内和上游软脑膜微血管。这些发现表明，小脑星状细胞和浦肯野细胞分别扩张和收缩邻近微血管，并强调不同神经元在神经血管耦合中的不同作用。

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数字

图1。
图1。
DEA-NONOate在小脑切片中诱导NO流量和血管舒张。A类DEA-NONOate（100μ米). 平均轨迹由SEM值包围(n个= 5).B类，DEA-NONOate诱导的平均血管扩张(n个= 6). 平均轨迹由SEM值包围。C，大脑实质内小脑血管可逆扩张至沐浴时使用DEA-NONOate（100μ米). 比例尺，10μm。星号表示血管反应性高的区域。D类，血管反应的时空分析，如C黑线表示测量在血管上的位置。注意U46619（75 n）后的空间局部和渐进收缩（从蓝色到绿色）米; 在DEA-NONOate（100μ米; 黑盒）。当DEA-NONOate从灌注溶液中取出时，血管重构（从～700秒到1800秒，黄色到红色）。
图2。
图2。
谷氨酸诱导小脑片NO流量和血管收缩。A类谷氨酸（500μ米). 平均轨迹由SEM值包围(n个= 5).B类，大脑实质内小脑血管可逆收缩至谷氨酸浴（5 m）的图像米). 比例尺，10μm。星号表示血管反应性高的区域。C，谷氨酸诱导的血管收缩的剂量-反应曲线。D类，血管反应的时空分析，如B类。黑线表示血管上的测量位置（右）。注意谷氨酸（5 m）后可逆且空间受限的收缩米; 黑盒）应用程序。电子、谷氨酸引起的平均血管收缩（500μ米;n个= 4).F类谷氨酸诱导的收缩（500μ米)未被更改d日-APV（50μ米;n个=4）或CPPG（100μ米;n个=5）但受到CNQX（10μ米;n个=5）或LY/MPEP（100μ米/50 μ米;n个=4）并通过联合应用CNQX加LY/MPEP逆转为扩张(n个= 3). 谷氨酸诱导的收缩不受ODQ（10μ米;n个=5），但在L-NAME（1 m）的存在下衰减米;n个=4），血红蛋白（4μ米;n个=4），阿司匹林（50μ米;n个=3），奥扎格雷（100μ米;n个=4），TTX（1μ米;n个=5）和BQ-123（1μ米;n个=3），并通过使用磷脂酶A2抑制剂MAPF（100μ米;n个= 4). ∗第页< 0.05; ∗∗第页< 0.01. 谷氨酸，谷氨酸。
图3。
图3。
浦肯野细胞表达内皮素1并收缩微血管。A类，记录的Purkinje细胞（生物细胞素标记；绿色）对内皮素1（ET-1；红色；左插图）具有免疫反应，位于穿透血管附近（层粘连蛋白免疫检测；蓝色）的共焦图像。注意Bergmann神经胶质细胞（GFAP免疫检测；红色）附着在血管壁上的过程（右插图）。B类，2分钟诱发Purkinje细胞放电引起的平均血管收缩（黑箱；n个= 6). SEM接近平均轨迹。C，刺激2分钟的Purkinje细胞的电生理记录（左图）。举例说明了Purkinje细胞刺激范式期间诱发的动作电位序列，显示复杂的棘波（右轨迹）。D类，大脑实质内小脑血管因单个浦肯野细胞刺激而收缩的红外图像。比例尺，10μm。星号表示血管反应性高的区域。
图4。
图4。
NO介导NMDA诱导的血管舒张。A类，左轴，NMDA诱导的平均血管扩张(n个= 7; 黑色）被TTX（1μ米;n个= 7; 红色）或L-NAME（1米米;n个= 4; 蓝色）。NMDA引发的右轴NO通量（绿色轨迹）(n个=5）。SEM覆盖了平均轨迹。B类，用U46619（75 n）预狭窄的小脑实质内血管的红外图像米)可逆扩张至NMDA（100μ米)应用程序。比例尺，10μm。星号表示血管反应性高的区域。C，血管的时空响应如所示B类注意U46619（75 n）下的空间限制收缩（从蓝色到黄色米)在NMDA应用程序（黑框）之后，应用程序（红框）反转为扩容（从黄色变为绿色）。右，U46619应用前的血管红外图像，测量位置用黑线表示。
图5。
图5。
星形细胞表达NOS-1并释放NO。A类，代表性Purkinje细胞（表达GAD65、GAD67、CB和PV；左侧）和星状细胞（表达GAD65、GAD67和NOS-1；右侧）的分子分析。B类，单细胞RT-PCR分析总结。NOS-1在星状细胞（6/7）中持续表达，但在Purkinje细胞（1/9）中很少表达，GAD65和GAD67在两种细胞类型中都有可靠表达。还请注意，CB和PV在Purkinje细胞中的高发生率。C，记录的星形中间神经元的共焦图像（生物细胞素标记；绿色），NOS-1免疫反应阳性（蓝色，合并为青色；箭头），位于穿透血管附近（层粘连蛋白免疫检测；红色）。D类，左轴，在20-25°C下记录的星状细胞（SC）2分钟诱发放电（黑匣子）诱导的平均NO电流(n个= 4; 绿色）或30–35°C(n个= 5; 红色）和20–25°C下记录的Purkinje细胞（PC）(n个= 3; 蓝色）。右轴，等效NO通量。扫描电镜包围了平均痕迹。插图，NO探针在修补星状细胞附近的位置（箭头）。
图6。
图6。
单星状细胞激发的放电扩张软脑膜和实质内血管。A类，星状细胞去极化反应微血管的红外图像，显示扩张过程中的直径变化。比例尺，10μm。B类，所示的受刺激星形中间神经元的共焦图像A类（生物细胞素标记；绿色）和反应血管（免疫检测层粘连蛋白；红色）。受刺激的星状细胞显示出几个神经元向反应性血管方向运动。C，20–25°C下记录的星状细胞2分钟诱发放电（黑盒）引起的平均血管扩张(n个= 6; 绿色），温度为30–35°C(n个= 5; 红色），显示两种条件之间没有统计差异。D类，血管软脑膜（顶部）和实质内（底部）部分的延迟反应的时空表现，由单个星形细胞的诱发放电引起。小写字母表示血管上测量值的不同位置（右）。比例尺，10μm。注意空间限制的膨胀。电子，刺激星形细胞的电生理记录D类（顶部轨迹）。显示了星状细胞刺激范式（底部轨迹）期间诱发的动作电位序列的示例。
图7。
图7。
小脑神经血管耦合的谷氨酸能调制的假设表示。谷氨酸（Glu）激活星状细胞上的NMDA受体（NMDA-R），通过激活sGC（ODQ抑制）诱导NO合成和释放（L-NAME抑制）以及随后的邻近血管舒张。相反，Purkinje细胞上谷氨酸受体（GluR）的激活可诱导内皮素1和花生四烯酸（AA）从膜磷脂（MPL）中释放。内皮素1诱导的血管收缩被选择性ETA受体拮抗剂BQ-123阻断。在胶质细胞中，花生四烯酸依次代谢为前列腺素H2（PGH2)通过环氧合酶（COX；被阿司匹林抑制）和转化为thomboxane A2（TxA2)通过thomboxane合成酶（TxS；被奥扎格雷抑制）。TxA的发布2通过血栓素A收缩邻近血管2受体（TP）。尽管其中一些通路也可能发生在浦肯野细胞中，但为了清楚起见，图中省略了这些通路。精氨酸、精氨酸。
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