Phenobarbital regulates nuclear expression of HNF-4alpha in mouse and rat hepatocytes independent of CAR and PXR

doi:10.1002/hep.21234

比较研究

.2006年7月；44(1):186-94.

doi:10.1002/hep.21234。

苯巴比妥独立于CAR和PXR调节小鼠和大鼠肝细胞中HNF-4alpha的核表达

亚伦·W·贝尔¹, 乔治·米哈洛普洛斯

附属公司

PMID： 16799975
预防性维修识别码：项目经理1769339
内政部： 10.1002/hep.21234

比较研究

苯巴比妥独立于CAR和PXR调节小鼠和大鼠肝细胞中HNF-4alpha的核表达

亚伦·W·贝尔等。肝病学. 2006年7月.

.2006年7月；44(1):186-94.

doi:10.1002/hep.21234。

作者

亚伦·W·贝尔¹, 乔治·米哈洛普洛斯

附属

¹美国宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学医学院病理学系。

PMID： 16799975
预防性维修识别码：第769339页
内政部： 10.1002/hep.21234

摘要

苯巴比妥是一种亲脂分子，用作镇静剂和抗癫痫药物，在肝脏中引起多种效应，包括肝脏粗大、肝细胞肥大、药物代谢酶和其他肝脏特异性基因的诱导表达。构成性雄甾烷受体（CAR；NR1I3）和孕烷X受体（PXR；NRiI2）在较小程度上负责介导许多苯巴比妥反应基因的诱导。然而，CAR介导的一些基因的转录控制严重依赖于肝细胞核因子4α（HNF-4alpha；NR2A1），其本身调节参与肝脏生长、代谢和分化的多个肝脏特异性基因。我们研究了苯巴比妥对肝细胞中HNF-4alpha表达的影响，并提供证据表明HNF-4alpha核表达受苯巴比妥调节。实时聚合酶链反应分析显示，苯巴比妥适度上调了HNF-4alpha mRNA。此外，在野生型、CAR-/-和CAR-/-/PXR-/-小鼠中服用苯巴比妥3小时后，HNF-4alpha蛋白的核表达显著升高。体外分析表明，苯巴比妥诱导的HNF-4alpha表达具有时间和剂量依赖性。此外，磷酸酶抑制剂冈田酸和钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II抑制剂KN62阻断苯巴比妥对HNF-4alpha的核诱导。此外，通过抑制环AMP依赖性蛋白激酶A，HNF-4alpha核表达增强。总之，HNF-4 alpha和CAR的诱导核表达是苯巴比妥反应的一个组成部分，旨在协调调节参与药物代谢和解毒以及维持肝功能的基因。

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图1
PB对HNF-4α、CAR和PXR核表达的影响体内.来自（A）野生型、（B）CAR的肝细胞核蛋白的代表性Western blot分析^−/−和（C）CAR^−/−/PXR公司^−/−小鼠单次腹腔注射（100 mg/kg）PB（NL，正常肝脏[盐水注射]），分子量标准的位置显示在左侧；HNF-4α（~54 kd）；CAR（~40 kd）；PXR（约49 kd）。注意，与每个小鼠品系的正常肝脏相比，3小时后HNF-4α的表达显著增加。β-肌动蛋白用于近似样品加载。（D） PB治疗后HNF-4α表达的图形表示。表达水平归一化为总蛋白/车道，三个独立实验的综合结果显示为平均值±SEM。使用Studentt吨测试。(**P（P）*< .05; ***P（P）*< .01.)

图2
野生型和CAR中HNF-4α表达的半定量实时PCR分析^−/−老鼠。在ABI Prism 7000序列检测系统中，使用小鼠HNF-4α和GAPDH引物，采用Sybr Green方法进行实时PCR分析。结果由两个独立的实验汇编而成，每个样品进行三次化验，一式三份。提供的数据基于比较C_T型方法并将相对定量反映到GAPDH作为内部控制。使用Student确定统计学显著性t吨测试。(**P（P）*< .01; ***P（P）*< .05)

图3
PB诱导HNF-4α蛋白的特性*在体外*用PB处理培养20小时的大鼠肝细胞，并按照材料和方法部分所述进行Western blot分析。（A） 2 mmol/L PB处理的肝细胞核蛋白中HNF-4α表达的时间进程。（B） PB（0.1–1 mmol/L）处理3小时后肝细胞核蛋白中HNF-4α表达的剂量反应。（C） PB处理前后HNF-4α蛋白在细胞质和细胞核中的表达谱。β-肌动蛋白显示为样品负载的近似值。图中描绘了三个独立实验的代表性印迹，分子量标准的位置显示在左侧。

图4
磷酸酶和激酶途径对HNF-4αPB诱导的影响。大鼠肝细胞培养20小时，然后用2 mmol/L PB处理3小时，添加或不添加磷酸酶或激酶抑制剂，并进行HNF-4α的Western blot分析。（A）来自PB处理的肝细胞的总细胞裂解物中HNF-4α表达的代表性蛋白质印迹分析。（B） HNF-4α总表达的图形表示标准化为β-肌动蛋白，三个独立实验的综合结果显示为平均值±SEM。（C）PB处理的肝细胞核提取物中HNF-4β表达的代表性Western blot分析。（D） HNF-4α核表达的图形表示标准化为总蛋白/车道，三个独立实验的综合结果显示为平均值±SEM。如有指示，在PB前30分钟添加抑制剂冈田酸（10 nmol/L）、KN62（5μmol/L）或Rp-8Br-cAMP（10μmol/L）。分子量标准的位置显示在左侧。

图5
PB诱导HNF-4α蛋白*在体外*用HNF-4α抗体免疫荧光染色法分析盖玻片上培养并用2mmol/L PB处理3小时的大鼠肝细胞，如材料和方法部分所述。用CY3荧光（红色）显示HNF-4α。（A和B）PB处理导致HNF-4α的核表达增加（与A和B相比）。（C和D）冈田酸单独处理导致核HNF-4α显著丢失，并抑制PB的核诱导。（E和F）KN62治疗导致整体HNF-4α表达适度增加，但与PB治疗联合时，核水平受到抑制。

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1. Gonzalez FJ。细胞色素P450s的分子生物学。1988年药理学修订版；40:243–288.-公共医学
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