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.2006年6月；2（6）：e53。
doi:10.1371/journal.ppat.0020053。 Epub 2006年6月9日。

Toll样受体（TLR）3对甲型流感病毒诱导的急性肺炎的危害作用

Ronan Le Goffic公司 1, 维维安·巴洛伊, 米歇琳·拉格朗德里, 莉娜·阿列克索波卢, 尼古拉斯·埃斯科里奥, 理查德·弗来沃, 米歇尔·奇格纳德, 穆斯塔法·西塔哈尔
附属公司

Toll样受体（TLR）3对甲型流感病毒诱导的急性肺炎的危害作用

Ronan Le Goffic公司等。 公共科学图书馆-病理学. 2006年6月.

摘要

甲型流感病毒（IAV）是一种高传染性急性呼吸道疾病的病原体，每年都会导致流行病和相当大的死亡率。最近，我们利用体外方法证明，模式识别Toll-like受体（TLR）3在肺上皮细胞对IAV的免疫反应中起关键作用。鉴于这些数据以及TLR3在体内的功能作用仍存在争议，我们设计了一项研究，以更好地了解TLR3对IAV发病机制和宿主免疫反应的作用，并使用实验小鼠模型。在受感染的野生型和TLR3（-/-）小鼠中比较了几个动态参数的时间进程，包括动物存活率、呼吸痛苦、病毒清除率、白细胞补充到空域以及关键炎症介质的分泌。首先，我们发现TLR3的肺表达是构成性的，并且在对照小鼠感染流感后显著上调。值得注意的是，与野生型小鼠相比，感染TLR3-/-的动物显示出显著减少的炎症介质，包括RANTES（激活后调节，正常T细胞表达和分泌）、白介素-6和白介素-12p40/p70，以及支气管肺泡腔中CD8+T淋巴细胞的数量减少。更重要的是，尽管肺部的病毒生成量较高，但TLR3缺乏的小鼠具有意想不到的生存优势。因此，据我们所知，我们的研究结果首次表明TLR3-IAV相互作用对有害宿主炎症反应的衰弱作用起关键作用。

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利益冲突声明

相互竞争的利益。提交人声明，不存在相互竞争的利益。

数字

图1
图1。感染致死性IAV挑战的野生型小鼠动态参数的时间进程
用300 pfu的IAV经鼻感染雄性C57Bl/6小鼠，并分析感染过程中的不同参数。（A） 小鼠存活。（B） 体重变化。（C） 气道内白细胞募集▪, 所有白细胞，多形核细胞；▴, 单核细胞）。（D和E）BAL液中的RANTES和IL-6生成。（F） BAL液中的总蛋白量作为肺泡毛细血管通透性的指标。所有这些结果都是从三种不同的动物获得的平均±SD值，是三种独立实验的代表。
图2
图2。IAV感染TLR3的致死率降低−/−老鼠
（A） 流感感染期间TLR3的肺表达和调节。小鼠要么未感染（Ctrl），要么通过鼻内途径感染300 pfu的IAV，并在感染后2、3、4和9天采集全肺。提取总RNA，RT-PCR分析TLR3 mRNA；给出了二者的代表性结果。β-肌动蛋白mRNA被评估为RNA负载的对照。（B） IAV诱导的致死率TLR3级 −/−和我的D88 −/−小鼠与野生型小鼠的比较。年龄匹配TLR3级−/−,我的D88−/−，野生型雄性小鼠经鼻注射300、100或30 pfu IAV。比较Kaplan-Meier生存曲线的Wilcoxon检验表明TLR3级−/−小鼠与野生动物的比较(****第页< 0.0001, *第页<0.05），但不适用于我的D88−/−老鼠。
图3
图3。IAV感染者炎症减轻TLR3级−/−老鼠
（A） 野生型与野生型的基础呼吸功能TLR3级−/−病毒感染前（第0天）和感染后3d小鼠。这是使用气压容积测量室测量的，用Penh表示（参见材料和方法获取详细信息），Penh的增加表示气道力学的恶化变化(**第页< 0.01). 野生型BAL液中总蛋白、RANTES和IL-6水平与TLR3级−/−病毒感染前（第0天）和感染后3d的小鼠(*第页< 0.05, ***第页< 0.001, ****第页< 0.0001). 直方图是从五只动物获得的平均±SD值，代表至少三个独立实验。
图4
图4。野生型和TLR3级−/−感染致死性IAV挑战的小鼠
（A） 感染后第9天BAL液中炎症介质的水平。将数据归一化为发现在同一蛋白质阵列膜上的内部阳性对照，并以相对单位表示。（插图）用从野生型和TLR3级−/−老鼠。重点介绍了相关斑点：（1）G-CSF，（2）IL-12p40/p70，（3）IFN-γ，（4）RANTES。（B） 野生型（□）和TLR3级−/−(▪) 300 pfu IAV感染前（第0天）和感染后4、7和9天的小鼠(*第页< 0.05). 直方图是从五只动物获得的平均±SD值，是三个独立实验的代表。（C） 从未感染的野生型和TLR3级−/−小鼠（下面板）和病毒感染后第9天（上面板）。
图5
图5。IAV感染小鼠肺部的病毒载量
病毒载量TLR3级−/−和野生型小鼠经300 pfu IAV鼻内激发。（A） 结果是在感染后第2-4天从四只动物和感染后第9天从17只小鼠获得的平均±SD值。它们以RNA拷贝的形式表达，按照实时PCR测定的β-肌动蛋白表达水平进行标准化。（B） 结果是从9个野生型和8个野生型中获得的平均±SD值TLR3级−/−感染后第9天的小鼠。根据标准菌斑试验确定的结果，它们以pfu表示[21]。
图6
图6。野生型和TLR3级−/−IAV攻击后小鼠肺部白细胞含量升高
在感染后第9天从IAV感染小鼠中收集BAL细胞。为了描述恢复的白细胞类型，多形核中性粒细胞（PMN，Gr1+，CD11b+)，巨噬细胞（M⁄，F4/80+)，CD4+T淋巴细胞（CD4）和CD8+用荧光标记的特异性抗体对T淋巴细胞（CD8）进行染色。最右和最左点位：原始野生型和TLR3级−/−老鼠。右侧和左侧斑点：野生型小鼠和TLR3级−/−感染IAV 300 pfu后第9天的小鼠。中心直方图：结果为12只野生型小鼠和7只野生型鼠的平均±SDTLR3级−/−老鼠(**第页< 0.01, ***第页< 0.001, ****第页< 0.0001).
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