Persistent expression of PDX-1 in the pancreas causes acinar-to-ductal metaplasia through Stat3 activation

doi:10.1101/gad.1412806

.2006年6月1日；20(11):1435-40.

doi:10.1101/gad.1412806。

胰腺中PDX-1的持续表达通过Stat3激活导致腺泡-导管化生

宫冢武¹, Hideaki Kaneto公司, 白川俊彦, Taka-aki Matsuoka先生, 山本花鲁, 组织会长加藤, 中村由美, 石佐·阿基拉（Shizuo Akira）, 武田清史, 川本吉隆（Yoshitaka Kajimoto）, 山崎吉满, 埃里克·桑格伦, 川口顺也, 克里斯托弗·V·E·赖特, 藤谷义雄

附属公司

PMID： 16751181
预防性维修识别码：项目经理1475756
内政部： 10.1101/gad.1412806

胰腺中PDX-1的持续表达通过Stat3激活导致腺泡-导管化生

宫冢武等。基因开发. 2006.

.2006年6月1日；20(11):1435-40.

doi:10.1101/gad.1412806。

作者

宫冢武¹, 金藤秀明, 白川俊彦, Taka-aki Matsuoka先生, 山本高茹, 组织会长加藤, 中村由美, 石佐·阿基拉（Shizuo Akira）, 武田清史, 川本吉隆（Yoshitaka Kajimoto）, 山崎吉满, 埃里克·桑格伦, 川口顺也, 克里斯托弗·V·E·赖特, 藤谷义雄

附属

¹大阪大学医学研究生院内科和治疗学系，日本大阪市住田，邮编：565-0871。

PMID： 16751181
预防性维修识别码：项目经理1475756
内政部： 10.1101/gad.1412806

摘要

转录因子胰腺和十二指肠同源盒因子1（PDX-1）在胰腺祖细胞中表达。在外分泌胰腺中，PDX-1在发育后期下调，而在胰腺癌和胰腺炎中PDX-1的上调已被报道。为了确定PDX-1的持续表达是否会影响胰腺发育，通过转基因方法在所有胰腺谱系中组成性表达PDX-1。转基因胰腺明显较小，腺泡细胞被导管样结构取代，伴有活化的Stat3。转基因胰腺中Stat3的基因消融显著抑制了化生表型。这些结果提供了胰腺化生的机制，通过持续的PDX-1表达细胞通过Stat3激活自动诱导腺泡-导管转变。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
C介导外源性PDX-1的表达。(A类)CAG-CAT-PDX1和ROSA26报告基因座转基因及其Cre重组酶重组的示意图。在重组之前，PDX-1和lacZ的转录被漂浮的STOP盒阻断。当小鼠与表达Cre的小鼠交配时，Cre重组酶去除漂浮序列，CAG启动子和细胞型依赖性ROSA26启动子分别激活PDX-1和β-半乳糖苷酶的表达。（pA）聚腺苷酸化信号。(*B–D*)Ptf1a-Cre中PDX-1（红色）和标记肽（绿色）的协同免疫荧光；E10.5处的CAG-CAT-PDX1小鼠。合并后的图像显示，外源性PDX-1仅在背胰腺（dp，由虚线包围）中表达，而在十二指肠（duo）中不表达。请注意，位于胰腺背外侧和静脉（v）中的红色和绿色斑点被认为是来自红细胞的自荧光信号。(*E、 F类*)对照Ptf1a-Cre胰腺中PDX-1的免疫染色(E类)和Ptf1a-Cre；CAG-CAT-PDX1型(F类)E18.5处的鼠标。在转基因胰腺中，除了胰岛细胞（被折线包围）外，PDX-1在80%以上的腺泡和导管细胞（箭头所示）中强烈表达。

**图2。**
Ptf1a-Cre胰腺发育不全；CAG-CAT-PDX1小鼠。(*A、 B类*)3周龄Ptf1a-Cre胰腺的宏观表型；ROSA26-lacZ小鼠(A类)和三原Ptf1a-Cre；CAG-CAT-PDX1；ROSA26-lacZ小鼠(B类)用X-gal染色。注意到三原性胰腺的总体尺寸减小。

**图3。**
Ptf1aCre中正常腺泡特征的丢失；CAG-CAT-PDX1小鼠。对照组和转基因胰腺的苏木精和伊红（HE）染色。1周龄胰腺在Ptf1a-Cre之间的形态无明显差异(A类)和Ptf1a-Cre；CAG-CAT-PDX1公司(B类)老鼠。棒材，50μm。(*C–F类*)3周龄Ptf1a-Cre胰腺HE染色切片(*C、 E类*)和Ptf1a-Cre；CAG-CAT-PDX1公司(*D、 F类*)老鼠。中的装箱区域C类和D类以更高的放大倍数显示E类和*F、，*分别。(F类)具有导管样形态的异常形状细胞（箭头）和小腺泡样细胞（箭头）遍布Ptf1a-Cre的腺泡区域；CAG-CAT-PDX1小鼠。棒材，100μm。(*G–I型*)PDX-1（绿色）和羧肽酶A（红色）的双重免疫染色。小PDX-1阳性细胞羧肽酶A阳性(*J–L型*)PDX-1（绿色）和细胞角蛋白（红色）的双重免疫染色。PDX-1阳性的导管样细胞呈细胞角蛋白阳性。

**图4。**
外源性PDX-1表达以细胞自主方式诱导腺泡-导管转变。(*A、 B类*)3周龄Ptf1a-Cre胰腺中Flag标签的免疫染色；CAG-CAT-PDX鼠标。标记阳性细胞（棕色）严重萎缩(A类)或有异常的导管样形态(B类). 1周龄胰腺切片的X-gal染色(*C、 D类*)和6周龄(*E、 F类*)突变小鼠。lacZ表达的蓝色染色标志着经历了Cre介导的重组的细胞。在Ptf1a-Cre的胰腺中；ROSA26-lacZ鼠标(C类)，在所有腺泡细胞和导管上皮（箭头所示）和胰岛（由虚线包围）中的大多数细胞中都观察到了Cre介导的重组，而在Elastase-Cre的胰腺中；ROSA26-lacZ鼠标(D类)重组主要在腺泡细胞中观察到，而在小叶间导管（箭头）或胰岛（虚线环绕）中未观察到，尽管一些末端导管细胞（箭头）和少量胰岛细胞被标记出来。类似于Ptf1a-Cre的胰腺；CAG-CAT-PDX1；ROSA-lacZ小鼠(E类)在Elastase-Cre胰腺中有大量家族标记的导管样细胞；CAG-CAT-PDX1；ROSA26-lacZ小鼠(F类).

**图5。**
Stat3激活对腺泡-导管过渡至关重要。(*A、 B类*)3周龄Ptf1a-Cre胰腺酪氨酸磷酸化Stat3的免疫染色；CAG-CAT-PDX1鼠标。而在对照胰腺中，腺泡和导管细胞中没有磷酸化Stat3阳性(A类)Ptf1a-Cre胰腺中有大量化生细胞磷酸化Stat3（棕色）阳性；CAG-CAT-PDX1小鼠(B类). (C类)从CAG-CAT-PDX1胰腺中分离出总RNA(左边车道），Ptf1a-Cre(*中间的*车道）和Ptf1a-Cre；CAG-CAT-PDX1公司(*正确的*lane）小鼠，用SOCS3和β-actin引物进行RT-PCR。(*D、 E类*)3周龄Ptf1a-Cre胰腺HE染色切片；CAG-CAT-PDX1；状态3^{弗洛克斯/+}(D类)和Ptf1a-Cre；CAG-CAT-PDX1；状态3^{flox/flox公司}老鼠(E类). 导管样细胞D类在中未观察到*E.公司。*(*F、 G公司*)3周龄Ptf1a-Cre胰腺的宏观表型；CAG-CAT-PDX1；状态3^{弗洛克斯/+}; ROSA26-lacZ公司(F类)和Ptf1a-Cre；CAG-CAT-PDX1；状态3^{flox/flox公司}; ROSA26-lacZ公司(*G公司*)老鼠。胰腺发育不全F类在中显著恢复*G.公司。*

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