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比较研究
.2006年6月6日;113(22):2630-41.
doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.609008。 Epub 2006年5月30日。

一种异常的线粒体缺氧诱导因子-1α-Kv通道通路干扰了小白鼠的氧感应并触发肺动脉高压:与人类肺动脉高压的相似性

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比较研究

一种异常的线粒体缺氧诱导因子-1α-Kv通道通路干扰了小白鼠的氧感应并触发肺动脉高压:与人类肺动脉高压的相似性

塞巴斯蒂安·博内等。 循环. .

摘要

背景:研究了人类和小鹿头戴帽大鼠(FHR)(一种自发性肺动脉高压菌株)肺动脉高压(PAH)的病因。

方法和结果:对FHR和FHR/BN1进行了连续的多普勒超声心动图和心脏导管置入,FHR/BN1是一种除1号染色体渗入外基因相同的联合对照。PAH在20周龄后开始,导致60周龄的婴儿死亡。FHR/BN1未发展为PAH。FHR肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)有一个由超极化线粒体组成的网状结构,电子传递链成分和超氧化物歧化酶-2的表达降低。这些线粒体异常先于PAH并持续存在于培养物中。线粒体活性氧(ROS)生成减少导致缺氧诱导因子(HIF-1alpha)的常氧激活,然后抑制氧敏感、电压门控的K+通道(如Kv1.5)的表达。线粒体-HIF-Kv通路的破坏破坏了氧感应(减少缺氧性肺血管收缩,导致红细胞增多),类似于慢性缺氧Sprague-Dawley大鼠的病理生理学。恢复ROS(外源性H2O2)或阻断HIF-1α活化(显性负性HIF-1 alpha)可恢复Kv1.5的表达/功能。线粒体丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂二氯乙酸纠正了FHR-PAH和人类PAHMCs中的线粒体-HIF-Kv途径。口服二氯乙酸可使FHR-PAH和红细胞增多症逆转,提高生存率。FHR中失调且与线粒体HIF-Kv途径相关的第1染色体基因包括HIF-3alpha(HIF-1α阻遏物)、线粒体细胞色素c氧化酶和超氧化物歧化酶2。与FHR一样,人类PAH-PASMCs也有形态异常、超极化的线粒体;常氧HIF-1α活化;以及HIF-1α、细胞色素c氧化酶和超氧化物歧化酶2的表达/活性降低。

结论:FHR有一个1号染色体异常,破坏线粒体ROS-HIF-Kv通路,导致PAH。在特发性人类PAH中也出现类似的异常。这项研究揭示了氧感应机制和多环芳烃之间的交叉点。线粒体ROS-HIF-Kv途径为PAH治疗提供了新的靶点。

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