ING2 PHD domain links histone H3 lysine 4 methylation to active gene repression

doi:10.1038/nature04835

.2006年7月6日；442(7098):96-9.

doi:10.1038/nature04835。 Epub 2006年5月21日。

ING2 PHD结构域将组蛋白H3赖氨酸4甲基化与活性基因抑制联系起来

附属公司

PMID： 16728974
预防性维修识别码：项目经理3089773
内政部： 10.1038/性质04835

ING2 PHD结构域将组蛋白H3赖氨酸4甲基化与活性基因抑制联系起来

史晓兵等。自然. 2006.

.2006年7月6日；442(7098):96-9.

doi:10.1038/nature04835。 Epub 2006年5月21日。

附属

¹斯坦福大学生物科学系，美国加利福尼亚州斯坦福94305。

PMID： 16728974
预防性维修识别码：项目经理3089773
内政部： 10.1038/性质04835

摘要

不同核过程的动态调控与染色质的共价修饰密切相关。组蛋白H3（H3K4）的赖氨酸4甲基化因其与常染色基因组区域相关而备受关注。H3K4可以是单甲基、二甲基或三甲基。三甲基化H3K4（H3K4me3）优先在活性基因中检测到，并被提议通过转录激活效应分子的识别来促进基因表达。在这里，我们确定了一类新的甲基化H3K4效应域——肿瘤抑制蛋白ING（生长抑制剂）家族的PHD域。ING PHD域是针对H3K4me3和H3K4me2的特定且高度稳健的绑定模块。ING2是抑制性mSin3a-HDAC1组蛋白脱乙酰酶复合物的天然亚基，与三甲基化物种具有高亲和力结合。为了应对DNA损伤，ING2 PHD结构域对H3K4me3的识别使mSin3a-HDAC1复合物稳定在增殖基因的启动子处。该途径构成了H3K4me3在主动基因抑制中发挥作用的新机制。此外，ING2调节细胞对基因毒性损伤的反应，这些功能严重依赖于ING2与H3K4me3的相互作用。总之，我们的发现确立了H3K4三甲基化在基因抑制和潜在的肿瘤抑制机制中的关键作用。

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数字

**图1。ING2 PHD结构域特异性结合H3K4me3在体外**
一谷胱甘肽的考马斯蓝染色*S公司*-转移酶（GST）–ING2_博士和GST控制小牛胸腺组蛋白的下拉。b条，凝胶位移显示ING2_博士-与纯化的天然核小体结合。非变性凝胶上核糖体DNA的溴化乙锭染色。**c（c）**，GST下拉分析的Western blot分析，如**a.天**，ING2 PHD结构域优先结合H3K4me3肽。利用所示GST融合蛋白和生物素化肽进行组蛋白肽下拉式Western分析。用已知的甲基赖氨酸结合域确认肽的完整性（补充图S1d，e）。氨基酸。**e（电子）**，ING2需要H3K4甲基化_博士-与染色质结合*在体外*.GST–ING2的西方分析_博士从野生型或Set1-null纯化的染色质的下拉分析*酿酒酵母*菌株。如果在组蛋白肽结合分析中，酵母和人类ING家族蛋白的PHD结构域优先与H3K4me2/3结合。

图2。ING2 PHD结构域甲基化H3K4识别增强ING2相关的HDAC1组蛋白脱乙酰酶活性*在体外*
一，亲和纯化野生型和突变型Flag–ING2复合物的西方分析。模拟，空载体控制免疫沉淀。b条ING2复合物与甲基化H3K4肽的结合需要完整的PHD结构域。对所示HDAC1–ING2复合物的组蛋白肽下拉物进行抗ING2西式分析。**c（c）**在野生型而非突变型中，组蛋白HDAC1脱乙酰化，ING2复合物通过ING2 PHD结构域与甲基化H3K4结合而增加。西方分析*在体外*在存在或不存在SET7甲基化的情况下通过ING2复合物进行的组蛋白脱乙酰反应。以曲古抑菌素A（TSA）抑制组蛋白去乙酰化酶为对照。d日，ING2复合物相对组蛋白去乙酰化酶活性的定量**c（c）**来自三个独立的实验。误差条表示标准误差。

**图3。ING2与三甲基H3K4发生相互作用体内需要完整的PHD域**
**a、 b条**，体内野生型但非PHD域突变体ING2蛋白与染色质处H3K4me3的关联。蛋白质交联的西方分析就地蛋白-蛋白ChIP中的野生型或突变型Flag–ING2蛋白。注意突变型和野生型ING2与SAP30的结合相等(一)和HDAC1(b条). 加载的输入占总数的5%。**c（c）**，WDR5击倒后H3K4me3水平降低。转染HEK293T细胞的Western分析*西部数据5*或控制RNA干扰（RNAi）载体。d日，Flag–ING2与内源性H3的结合需要H3K4me3。蛋白质-蛋白质ChIP的西方分析一有或没有WDR5击倒。**e（电子）**，H3和ING2的内源性结合需要H3K4me3。通过蛋白-蛋白ChIP对H3结合蛋白进行西方分析，有或没有WDR5敲除。如果，WDR5敲除降低细胞周期蛋白D1启动子处的ING2占用率。在显示的ChIP中，无论是否有WDR5敲除，cyclin D1启动子和3′编码区序列的水平（输入百分比=ChIP/input×100）。误差条表示来自三个独立实验的s.e.m。

**图4。ING2 PHD结构域对H3K4me3的识别体内对ING2功能至关重要**
一，所示细胞系中ING2表达的西方分析。*，内源性ING2。b条，ING2是抑制细胞周期蛋白D1表达以响应阿霉素（dox）所必需的。含或不含阿霉素（0.2μg ml）的细胞周期蛋白D1 mRNA定量PCR⁻¹，24小时），在野生型（“WT”）、敲除（“KD”）和用ING2（“KD+ING2”）细胞系重组的敲除中。**c（c）**，突变ING2蛋白在重建阿霉素依赖性细胞周期蛋白D1抑制中的活性受损，如b条，相对于野生型ING2（“KD+ING2”）。在b条和**c（c）**，误差条表示三次实验的标准偏差；*P（P）*-值<0.01。**d-f型**细胞周期蛋白D1启动子处ING2-HDAC1占用率的增加依赖于DNA损伤，需要甲基化H3K4结合。带有Flag抗体的ChIP(d日)、HDAC1(**e（电子）**)和H4K8ac(如果)在所示细胞系的cyclin D1启动子处，添加或不添加阿霉素（2μM，1 h）。误差条表示至少三个独立实验的标准偏差。*P（P）*-值<0.05。克在含有或不含有阿霉素（0.2μg ml）的指示细胞系中对细胞周期蛋白D1蛋白进行Western分析⁻¹，24小时）。小时，ING2敲除或用H3K4me3-结合缺陷ING2重组后阿霉素敏感性受损。相对细胞活力归一化为未处理细胞。误差条表示3-6个独立实验的标准误差。

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中的注释

基因调控：一根手指在标记上。
贝克尔私人有限公司。贝克尔私人有限公司。自然。2006年7月6日；442(7098):31-2. doi:10.1038/442031a。自然。2006 PMID：16823438 没有可用的摘要。

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