RARgamma is critical for maintaining a balance between hematopoietic stem cell self-renewal and differentiation

doi:10.1084/jem.20052105

比较研究

.2006年5月15日；203(5):1283-93.

doi:10.1084/jem.20052105。 Epub 2006年5月8日。

RARgamma对于维持造血干细胞自我更新和分化之间的平衡至关重要

路易丝·E·珀顿¹, 塞巴斯蒂安·德沃金, 杰玛·海恩斯·奥尔森, 卡尔·R·沃克利, 斯图尔特·A·法布, 史蒂文·柯林斯, 皮埃尔·查姆本

附属公司

PMID： 16682494
预防性维修识别码： PMC2121209型
内政部： 10.1084/jem.20052105

比较研究

RARgamma对维持造血干细胞自我更新和分化之间的平衡至关重要

路易丝·E·珀顿等。实验医学杂志. 2006.

.2006年5月15日；203(5):1283-93.

doi:10.1084/jem.20052105。 Epub 2006年5月8日。

作者

路易丝·E·珀顿¹, 塞巴斯蒂安·德沃金, 杰玛·海恩斯·奥尔森, 卡尔·沃克利, 斯图尔特·A·法布, 史蒂文·柯林斯, 皮埃尔·查姆本

附属

¹澳大利亚维多利亚州3002东墨尔本Peter MacCallum癌症中心Trescowthick研究实验室。lpurton@partners.org

PMID： 16682494
预防性维修识别码： PMC2121209型
内政部： 10.1084/jem.20052105

勘误表in

《实验医学杂志》2006年6月12日；203(6):1615

摘要

造血干细胞（HSC）通过精细平衡的分裂维持所有血型的终身生产，从而实现自我更新和分化。虽然已经确定了几个影响HSC自我更新的基因，但迄今为止，还没有描述过激活后可以增强HSC自我升级，而失活[校正]后可以促进HSC分化的基因。我们观察到，维甲酸受体（RAR）γ在原始造血前体细胞中选择性表达，与野生型小鼠相比，RARγ基因敲除小鼠的骨髓中HSC数量显著减少，与更成熟的祖细胞数量增加相关。相反，RARα在造血细胞中广泛表达，但RARα基因敲除小鼠没有表现出任何HSC或祖细胞异常。在短期培养中，过度表达RARalpha的原始造血前体细胞主要分化为粒细胞，而过度表达RARgamma的前体细胞表现出更为未分化的表型。此外，RARgamma的丢失消除了全反式维甲酸对体外培养HSC维持的增强作用。最后，如系列移植研究所示，体外RARgamma的药理激活促进HSC自我更新。我们得出结论，RARs在造血中具有独特的作用，RARgamma是HSC自我更新和分化之间平衡的关键生理和药理调节器。

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数字

**图1。**
**来自缺乏RARγ的8周龄小鼠的BM细胞增加了祖细胞的数量。**（A） 8周龄RARα每根股骨产生的CFU-GEMM数量^+/+，RARα^+/−和RARα^−/−老鼠(n个= 4). （B） 8周龄RARα的每根股骨CFU-S含量^+/+，RARα^+/−和RARα^−/−老鼠(n个= 4). （C） 8周龄RARγ每根股骨产生的CFU-GEMM数量^+/+，RARγ^+/−，和RARγ^−/−老鼠(n个= 4). *, 与RARγ相比P<0.05^+/+BM（配对学生的t吨测试）。（D） 8周龄RARγ的每根股骨CFU-S含量^+/+，RARγ^+/−和RARγ^−/−老鼠(n个= 4). *, 与RARγ相比P＜0.05^+/+BM；#，与RARγ相比P<0.05^+/−BM（配对学生的t吨测试）。（E） 8周龄RARγ的每根股骨CMP数^+/+和RARγ^−/−老鼠(n个= 3). *, 与RARγ相比P<0.05^+/+BM（配对学生的t吨测试）。（F） 8周龄RARγ的每根股骨CLP数^+/+和RARγ^−/−老鼠(n个= 3). *, 与RARγ相比P<0.05^+/+BM（配对学生的t吨测试）。数据以平均值±SEM表示。

**图2。**
**来自缺乏RARγ的8周龄小鼠的BM细胞减少了HSC的数量。**8周龄野生型（+/+）、RARγ每根股骨的HSC数量^+/−，RARγ^−/−和RARα^−/−老鼠(n个= 8–10). *, 与野生型和RARα相比P<0.05^−/−BM；#，与RARγ相比P<0.05^+/−BM（配对学生的t吨测试）。数据以平均值±SEM表示。

**图3。**
**RARγ突变体LKS的性质⁺细胞。**（A） LKS数量⁺8周龄RARγ的股骨细胞数^+/+，RARγ^+/−和RARγ^−/−小鼠（n=7-12）。*，与RARγ相比P<0.05^+/+和RARγ^+/−LKS公司⁺单元格（配对学生的t吨测试）。（B）每500 LKS生产的CFU-S数量⁺单元格(n个= 4). *, 与RARγ相比P<0.05^+/+LKS公司⁺单元格；#，与RARγ相比P<0.05^+/−LKS公司⁺单元格（配对学生的t吨测试）。数据以平均值±SEM表示。（C）LKS中CD34和Flt3人群的百分比⁺从8周龄RARγ中获得的细胞^+/+和RARγ^−/−老鼠(n个= 5). *, 与RARγ相比P<0.05^+/+LKS公司⁺细胞。

**图4。**
**RARγ^−/−LKS公司⁺来自8周龄小鼠的细胞降低了长期竞争性再生潜能，同时增加了祖细胞的产生。**（A–C）1000 LKS⁺从RARγ中分离的细胞^+/+，RARγ^+/−，或RARγ^−/−BM与10混合⁵同源BM细胞并移植到每个受致命照射的同源受体中(n个= 8). 在BMT后（A）5周、（B）3个月和（C）6个月分析外周血中供体来源的多谱系再增殖细胞。每个群体中RU的数量在其各自的图表下面描述。*，与RARγ相比P<0.05^+/+LKS公司⁺单元格（配对学生的t吨测试）。数据以平均值±SEM表示。（D）RARγ突变体LKS的凋亡和细胞周期特性⁺单元格(n个= 3–5).

**图5。**
**缺乏RARγ的12月龄小鼠的造血改变。**（A） 12月龄小鼠的外周血细胞数(n个= 3). （B） 12个月龄小鼠的BM细胞数(n个= 3). （A和B）白细胞、白细胞；红细胞，红细胞；血小板；血红蛋白；HCT，红细胞压积。（C）12个月龄RARγ每根股骨产生的CFU-GEMM数量^+/+，RARγ^+/−和RARγ^−/−老鼠(n个= 3). *, 与RARγ相比P<0.05^+/+BM（配对学生的t吨测试）。（D） 12个月龄RARγ每根股骨产生的菌落总数^+/+，RARγ^+/−和RARγ^−/−老鼠(n个= 3). 数据以平均值±SEM表示。

**图6。**
**ATRA不能增强RARγ的再填充能力^−/−LKS公司⁺细胞。**显示了野生型（+/+），RARα的竞争性再增殖能力^−/−和RARγ^−/−LKS公司⁺用ATRA培养14天后的细胞。数据表示为移植受者外周血中供体细胞多系重建的平均值±SEM(n个=8）BMT后6个月分析。*，与野生型和RARα相比P<0.05^−/−LKS公司⁺单元格（配对学生的t吨测试）。

**图7。**
**ATRA增强了培养的HSC的连续移植性。**（A）通过连续移植检测最原始HSC的实验协议。（B）数据表明，LKS的连续移植性增加⁺ATRA培养3d后的细胞与未培养LKS的比较⁺或LKS⁺无ATRA培养细胞3天。数据表示为骨髓移植后6个月（初次移植）和3个月（后续连续移植）分析的移植受体（每组6只小鼠）外周血中供体细胞重建的平均值±SEM。*，P<0.05；#，与非培养LKS相比P<0.01⁺单元格（配对学生的t吨测试）。

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1. Varnum-Finney，B.、L.Xu、C.Brashem-Stein、C.Nourigat、D.Flowers、S.Bakkour、W.S.Pear和I.D.Bernstein。多能性、细胞因子依赖性、造血干细胞通过组成性Notch1信号传导永生化。《国家医学》6:1278–1281。-公共医学
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