Profiles of global gene expression in ionizing-radiation-damaged human diploid fibroblasts reveal synchronization behind the G1 checkpoint in a G0-like state of quiescence

doi:10.1289/ehp.8026

.2006年4月；114(4):553-9.

doi:10.1289/ehp.8026。

电离辐射损伤的人二倍体成纤维细胞中的全局基因表达谱揭示了G0样静止状态下G1检查点后的同步性

通州¹, 杰夫·W·周, 丹尼斯·辛普森, 周迎春, 托马斯·马伦, 玛格丽达·梅德罗斯, 皮埃尔·R·布什, 理查德·S·保罗, 杨学斌, 帕特里克·赫尔班, 爱德华·K·洛本霍夫, 威廉·K·考夫曼

附属公司

附属

¹美国北卡罗来纳大学教堂山分校病理学与实验医学系、环境健康与易感中心和Lineberger综合癌症中心，北卡罗来那州教堂山，北卡罗莱纳州教堂山市，邮编27599。

PMID： 16581545
预防性维修识别码：项目经理1440780
内政部： 10.1289/ehp.8026

电离辐射损伤的人二倍体成纤维细胞中的全局基因表达谱揭示了G0样静止状态下G1检查点后的同步性

通州等。环境卫生展望. 2006年4月.

.2006年4月；114(4):553-9.

doi:10.1289/ehp.8026。

作者

通州¹, 杰夫·W·周, 丹尼斯·辛普森, 周迎春, 托马斯·马伦, 玛格丽达·梅德罗斯, 皮埃尔·R·布什, 理查德·鲍尔斯, 杨学斌, 帕特里克·赫尔班, 爱德华·K·洛本霍夫, 威廉·考夫曼

附属

¹美国北卡罗来纳州教堂山北卡罗来纳大学环境健康与易感性中心病理学和实验医学系和Lineberger综合癌症中心，邮编27599。

PMID： 16581545
预防性维修识别码：项目经理1440780
内政部： 10.1289/ehp.8026

摘要

在表达端粒酶的人二倍体成纤维细胞中，定量了电离辐射（IR）诱导的细胞周期阻滞和DNA损伤的定型转录反应。细胞毒性分析表明，1.5Gy IR可使三种成纤维细胞系中的集落形成灭活40-45%；该剂量用于所有后续分析。成纤维细胞在IR后2小时表现出从G2到M的进展停滞>90%，在IR后6小时和12小时从G1到S的进展也表现出类似的严重停滞。IR后6和12小时DNA合成和有丝分裂的正常速率导致S和M隔室在24小时排空>70%。在IR处理的细胞中分析了整体基因表达。基因芯片分析算法EPIG确定了三种成纤维细胞系共有的九种IR-反应基因表达模式，包括一种主要的p53依赖性G1检查点反应。许多p53靶基因，如CDKN1A、GADD45、BTG2和PLK3，在IR后2小时显著上调。许多受E2F家族转录因子调控的基因，包括CDK2、CCNE1、CDC6、CDC2、MCM2，在IR 24小时显著下调。许多参与DNA代谢的基因在停滞的成纤维细胞中也被显著抑制，这显然是G1检查点后细胞同步的结果。然而，基因表达的聚类和主成分分析显示，IR后24小时的曲线与G0生长静止期相似。研究结果揭示了人类二倍体成纤维细胞对IR的高度定型反应模式，主要反映了G1检查点后的同步性，但同时也显著诱导了其他G0静止标记物，如GAS1。

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数字

图1
IR灭活克隆形成细胞存活。用0、0.5、1.5和4.5Gy IR照射三个人类二倍体成纤维细胞系，并在孵育14天后计算菌落数。结果显示辐照培养物中的平均相对菌落形成（平均值±SD，n个= 3).

图2
IR诱导G₁和G₂二倍体人成纤维细胞的检查点功能。(A类)1.5 Gy IR或NHF1假治疗后6–8小时的BrdU掺入流式细胞术分析的代表性曲线，以及1.5 Gy或NHF1虚假治疗后2小时的抗磷酸组蛋白H3抗体标记流式细胞仪分析的典型曲线。(B类)细胞周期隔室随时间的动态变化。G中细胞的百分比₀/G公司₁、S、G₂根据流式细胞术剖面图确定M期。每个成纤维细胞系的数值是每个周期相室中经IR处理的细胞的平均百分比，表示为适当的假处理对照的百分比(n个= 2–3). 误差条指示SD。

图3
三种成纤维细胞系NHF1、NHF3和NHF10对IR诱导的DNA损伤的反应中的基因表达模式。使用EPIG提取了九种不同的DNA损伤反应基因表达模式，每种模式代表一组DNA损伤时以相同方式表达的基因。在每个面板（模式1-9）中，每个模式中的基因数量显示在括号中。对于每个细胞系₂在每个时间点（IR 2小时、IR 6小时、IR 24小时）显示样品RNA与参考RNA的比率，将错误处理的对照物调整为零，并显示两个染色膜复制品。粗线表示每个成纤维细胞系模式中基因对IR的平均响应，细线表示右侧所列选定基因的响应。对于列出的基因，与平均模式的相关系数，基因表达的变化幅度（对数₂)，并给出了信噪比。

图4
G基因表达模式的比较₀-和G₁-同步化细胞和IR或假处理细胞。(A类)使用安捷伦人类1A序列中列出的16930个基因进行了无监督的层次聚类分析。聚类前，基因的平均中心重复5次，并使用无中心相关性进行相似性度量计算。(B类)使用1811个因IR而显著改变的基因进行监督分级聚类分析。聚类右侧列出了在G中表现出相似表达模式的选定基因₀和24小时后IR样品，但G中的模式不同₁细胞。(C类)使用1811个重要基因进行的PCA分析表明，24小时后IR模式非常接近，但与G模式没有重叠₀模式，以及IR和G后24小时₀模式与G相去甚远₁模式。

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