Caspases 3 and 7: key mediators of mitochondrial events of apoptosis

doi:10.1126/science.1115035

。2006年2月10日；311(5762):847-51.

doi:10.11126/science.1115035。

半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3和7：线粒体凋亡事件的关键介质

萨基布·A·拉克哈尼¹, 阿里·马苏德, Keisuke Kuida公司, 小乔治·A·波特, 卡门·J·布斯, Wajahat Z Mehal公司, 伊尔特萨·伊纳亚特, 理查德·弗拉维尔

附属公司

PMID： 16469926
预防性维修识别码：下午3738210
内政部： 10.1126/科学.1115035

半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3和7：线粒体凋亡事件的关键介质

萨基布·A·拉克哈尼等。科学。 2006。

。2006年2月10日；311(5762):847-51.

doi:10.1126/science.1115035。

作者

萨基布·A·拉克哈尼¹, 阿里·马苏德, Keisuke Kuida公司, 小乔治·A·波特, 卡门·J·布斯, Wajahat Z Mehal公司, 伊尔特萨·伊纳亚特, 理查德·弗拉维尔

附属

¹耶鲁大学医学院免疫生物学科，美国康涅狄格州纽黑文06520。

PMID： 16469926
预防性维修识别码：项目经理3738210
内政部： 10.1126/科学.1115035

摘要

目前的凋亡模型认为，上游信号导致下游效应半胱天冬酶的激活。我们培育出两种效应物caspase 3和caspase 7缺陷的小鼠，它们出生后立即死亡，心脏发育缺陷。缺乏这两种酶的成纤维细胞对线粒体和死亡受体介导的凋亡都具有高度抵抗力，表现出线粒体膜电位的保留，并且具有凋亡诱导因子（AIF）的缺陷核转位。此外，Bax移位和细胞色素c释放的早期凋亡事件也被延迟。我们得出结论，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3和7是线粒体凋亡事件的关键介质。

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数字

图1
(一个到如果)DKO胚胎心脏发育不良。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3横切面的苏木精-伊红染色^+/−/半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶7^+/−和DKO E20胚胎心脏。右心室游离壁（E和F）放大倍率较高。比例尺：（A和B），500μm；（C和D），200μm；和（E和F），100μm。缩写：A，主动脉；PT，肺干；RA，右心房；LA，左心房；RSVC，右上腔静脉；LSVC，左上腔静脉；左心室；右心室；S、隔膜；电视，三尖瓣；RVFW，右心室游离壁。

图2
caspase 3和caspase 7缺陷MEF的凋亡抵抗。(一个)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3^+/−/半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶7^+/−, (B类)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3^+/−/半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶7^−/−, (C类)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3^−/−/半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶7^+/−和(D类)DKO MEF以30 J/m的紫外线照射处理²6小时后固定，然后用DAPI染色，以显示染色质凝聚（箭头）和核碎裂（箭头）。半胱天冬酶3出现部分染色质凝集^−/−/半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶7^+/−MEF（星号）。(E类)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3^+/−/半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶7^+/−和(如果)DKO MEF，紫外线照射24小时后。紫外线照射24小时后的光学显微镜(**G公司**)胱天蛋白酶3^+/−/半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶7^+/−, (**H（H）**)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3^+/−/半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶7^−/−, (我)胱天蛋白酶3^−/−/半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶7^+/−（有些部分保留了形态、箭头），以及(J型)DKO MEF公司。(**K（K）**)提高DKO MEF的存活率。MEF按指示处理，FasL和TNF-α分别添加环己酰胺（10μg/ml）。24小时后，通过活/死细胞毒性/生存能力试验确定存活率。数据为三份单一实验的平均值±SD，代表至少三个单独实验。*P（P）*DKO与其他六种基因型之间差异的配对比较<0.01。(**L（左）**)DNA切割与胱天蛋白酶3单独相关。细胞经紫外线处理，3小时后收获，然后进行核小体ELISA检测DNA片段。数据为重复的单个实验的平均值±SD，代表至少三个单独实验。(**M（M）**)PARP裂解是半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3的一种功能。用紫外线（20 J/m）处理细胞²)并在指定的时间点收获，然后对全细胞裂解物进行蛋白质印迹。

图3
胸腺细胞凋亡。(一个)简化子G₀caspase 3中的群体^−/−/半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶7^+/−和DKO胸腺细胞。RAG胸腺细胞^−/−嵌合体单独在培养基中电镀，或用抗CD3和CD28的板结合抗体（各20μg/ml）、Fas特异性抗体Jo2（1μg/ml）+环己酰胺（10μg/ml）、staurosporine（0.1μM）或etoposide（25μM）处理。细胞于24小时固定并用碘化丙啶染色。子G₀使用FL-2通道中的流式细胞术鉴定群体，并以总细胞的百分比表示。数据为三份单一实验的平均值±SD，代表至少三个单独实验。对于每个治疗，*P（P）*DKO和C3KO之间的差异<0.001。(B类)减少DKO胸腺细胞线粒体介导的细胞死亡。采用活细胞毒性活性试验在24小时后分析上述处理的胸腺细胞，并将活细胞表示为所分析的总细胞的百分比。数据为单一实验的平均值±标准差，一式三份，代表至少三个单独的实验。

图4
(一个)Δψ的保存_米在DKO MEF中。MEF以30 J/m的紫外线照射处理²并在指定的时间点收获。Δψ_米通过与JC-1试剂孵育和荧光激活细胞分选（FACS）进行评估。JC-1进入细胞并发出绿色荧光信号（FL-1，x个轴），并进行处理以发出额外的红色荧光信号（FL-2，年轴）仅存在于保留Δψ的线粒体中_米.保存Δψ的细胞_米FL-1高，FL-2高（每个地块的右上角）；Δψ损失的电池_米FL-1高，FL-2低（每个地块的右下角）。显示了FACS数据图，并显示了总事件的百分比。数据来自单个实验，至少代表三个独立实验。(B类和C类)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3和7对线粒体凋亡因子释放的控制。（B） DKO MEF中Bax移位延迟和细胞色素c释放。在30焦耳/米的紫外线照射下处理MEF²在指定的时间点分离线粒体（顶部）和细胞质（底部）部分。用指示的抗体检测蛋白质印迹。（C） DKO MEF中无AIF核易位。MEF以30 J/m的紫外线照射处理²6小时后固定。AIF核易位细胞在五个随机字段中计数，并以总细胞的百分比表示（每个基因型至少计算120个总细胞）。数据为单个实验的平均值±SD，代表两个单独实验。

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中的注释

细胞生物学。半胱氨酸蛋白酶的双重敲除。
Adrain C，Martin SJ。 Adrain C等人。科学。2006年2月10日；311(5762):785-6. doi:10.1126/science.1124154。科学。2006 PMID：16469906 没有可用的摘要。

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