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.2006年1月15日;66(2):1089-95.
doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-2698。

17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素通过阻断核因子-κB途径协同增强肿瘤坏死因子诱导的肺癌细胞死亡

附属公司

17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素通过阻断核因子-κB途径协同增强肿瘤坏死因子诱导的肺癌细胞死亡

王霞(Xia Wang)等。 癌症研究. .

摘要

核因子-κB(NF-kappaB)是由肿瘤坏死因子(TNF)诱导的生存信号,对TNF诱导的细胞死亡具有显著的抵抗作用。先前的研究表明,热休克蛋白90(Hsp90)调节受体相互作用蛋白(RIP)和IkappaB激酶β(IKKbeta)的稳定性和功能,后者是TNF诱导NF-kappaB活化途径的关键成分。在本研究中,我们发现Hsp90抑制剂17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)与TNF协同诱导一组肺癌衍生细胞系的凋亡细胞死亡。17AAG治疗导致RIP和IKKbeta降解,进而阻断TNF诱导的NF-kappaB活化和抗凋亡基因表达。只有在17AAG预暴露后进行TNF治疗,才能检测到协同细胞毒性。重要的是,在表达不可降解的Ikappaα突变体(IkappaαAA)的NF-κB失能细胞中,细胞死亡的增强作用被消除。这些结果表明,17AAG和TNF治疗的细胞毒性是由于阻断TNF诱导的NF-kappaB活化所致。TNF受体I信号级联的其他成分没有改变,而TNF诱导的c-Jun NH(2)-末端激酶激活和细胞凋亡增强。在17AAG处理的和TNF-相关凋亡诱导配体(TRAIL)处理的癌细胞中也观察到类似的诱导凋亡协同作用。我们的研究结果表明,NF-kappaB在肺癌细胞对TNF和TRAIL的抵抗中起着关键作用,17AAG在TNF或TRAIL治疗后禁用此生存信号可能是一种有效的肺癌新治疗策略。

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