VEGFR1-positive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic niche

doi:10.1038/nature04186

.2005年12月8日；438(7069):820-7.

doi:10.1038/nature04186。

VEGFR1阳性造血骨髓祖细胞启动转移前生态位

附属公司

PMID： 16341007
预防性维修识别码：项目经理2945882
内政部： 10.1038/性质04186

VEGFR1阳性造血骨髓祖细胞启动转移前生态位

罗珊德拉·卡普兰等。自然. 2005.

.2005年12月8日；438(7069):820-7.

doi:10.1038/nature04186。

附属

¹美国纽约州纽约市康奈尔大学威尔康奈尔医学院儿科和儿童血液基金会实验室，邮编：10021。

PMID： 16341007
预防性维修识别码：项目经理2945882
内政部： 10.1038/性质04186

摘要

肿瘤细胞转移到预定位置的细胞和分子机制基本上尚不清楚。在这里，我们证明表达血管内皮生长因子受体1（VEGFR1；也称为Flt1）的骨髓源性造血祖细胞位于肿瘤特异性转移前部位，并在肿瘤细胞到达之前形成细胞簇。使用抗体或通过从野生型小鼠骨髓中去除VEGFR1（+）细胞来阻止VEGFR1-功能，可以消除这些转移前簇的形成并防止肿瘤转移，而使用选定的Id3（分化抑制因子3）进行重建-在Id3基因敲除小鼠中，有活性的VEGFR1+细胞建立簇形成和肿瘤转移。我们还发现，VEGFR1+细胞表达VLA-4（也称为整合素α4beta1），肿瘤特异性生长因子上调了常驻成纤维细胞中的纤维连接蛋白（VLA-4配体），为进入的肿瘤细胞提供了一个允许的生态位。从不同肿瘤类型获得的条件培养基具有独特的转移扩散模式，可重定向纤维连接蛋白的表达和簇形成，从而改变转移情况。这些发现证明了VEGFR1+造血祖细胞在调节转移中的需求，并表明纤维连接蛋白和VEGFR1+VLA-4+簇的表达模式决定了器官特异性肿瘤的扩散。

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数字

**图1。骨髓源性细胞形成转移前生态位**
一，β-加仑⁺照射后和LLC细胞植入前，肺中很少观察到骨髓细胞（左图）(n个= 6). 第14天，β-gal⁺骨髓衍生簇出现在肺实质中（左中面板和箭头区域的放大插图；n个=25），在第23天与微转移相关（右图，箭头），在总转移中相关（右表，插图；n个= 12). 图中还显示了一簇位于终末细支气管和支气管静脉之间的相关基质，这是一个常见的转移部位（右中幅）。B、终末细支气管；五、支气管静脉。b条、GFP⁺照射后和DsRed标记的B16细胞植入前肺中的骨髓（左图；n个= 6). 第14天，GFP⁺（绿色）BMDC没有DsRed⁺（红色）肿瘤细胞（左中面板和插图；n个= 12). 从第18天开始，几个DsRed⁺B16细胞粘附于GFP⁺骨髓簇（右中面板），第23天，DsRed⁺肿瘤细胞在簇状部位增殖（右幅；n个= 8). DAPI染色（蓝色）显示细胞核。**c（c）**，显示骨髓源性GFP流式细胞术数据的图表⁺BMDC和DsRed⁺肺中的B16细胞，以及第14天（左侧面板）和第18天（右侧面板）的两个流程图(n个= 30; 错误条显示s.e.m.）。d日、GFP⁺用B16条件培养基动员的BMDCs，然后与单独接受培养基的动物（左图；*P（P）*< 0.01). 插图显示四天后肿瘤细胞成簇增殖（右侧插图；n个= 6).e（电子），皮内LLC或B16肿瘤动物中每×100目标场的簇数(n个= 12). 左上方面板上的比例尺应用于面板一（左、左中、右中，80µm；左中插图，8µm，右中插图，20µm。右插图，47µm），b条（左，左中，80µm；左中插图，8µm；右中，右，40µm）和d日（40µm；右侧插图，20µm）。

**图2。前代谢簇由VEGFR1组成⁺造血祖细胞**
一，肿瘤植入前照射肺组织中VEGFR1染色（左侧面板和插图；n个=10）和LLC细胞植入后14天，肺中出现簇状物（右图，箭头所示；n个=18,3.9±0.2%细胞，VEGFR1染色每×100目标场，*P（P）*< 0.05).b条,**c（c）**，第14天LLC肿瘤动物肺部的双重免疫荧光。b条，VEGFR1⁺（红色）和GFP⁺（绿色）骨髓细胞（左侧面板），VEGFR1⁺（红色）和CD133⁺（绿色）（右侧面板）。**c（c）**，VEGFR1⁺（红色）和CD117⁺（绿色）。d日，VEGFR1⁺出生第40天和肿瘤发生前c-Myc转基因淋巴结中的簇（中间面板和插图显示VEGFR1⁺细胞（红色）），与未转基因的野生型窝友淋巴结（左侧面板）和120天c-Myc转基因淋巴结淋巴瘤（右侧面板）进行比较。在右侧面板的插图中，箭头指示VEGFR1⁺簇状（红色）被淋巴瘤包围（绿色）(n个= 6). 右下角的比例尺应用于面板一（80µm；左侧插图，40µm），b条（20µm），**c（c）**（20µm）和d日（80µm；插图，8µm）。

**图3。VEGFR1在转移前人体组织中的表达**
**a–f**、乳腺癌患者恶性和非恶性组织中VEGFR1染色的细胞簇(n个=15），肺(n个=15）和胃肠道(n个=3）癌症。淋巴结有乳腺癌转移的证据(一，红色箭头表示肿瘤）和同一患者无恶性肿瘤的淋巴结(b条). 原发性肺腺癌(**c（c）**)和邻近的“正常”肺没有肿瘤(d日，红色箭头表示VEGFR1⁺单元格）。无VEGFR1⁺淋巴结内可见簇状物(b条，插图；n个=6）和肺组织(d日，插图；n个=3）来自非癌症患者。图示为胃食管交界处的原发性腺鳞癌(**e（电子）**)和一个无癌的肝淋巴结(**（f）**). 插入（英寸）**e（电子）**,**（f）**，显示VEGFR1（红色）和c-Kit（绿色）的共同免疫荧光。右下角的比例尺适用于所有面板（40µm；插图，40µm.）。

**图4。抑制骨髓细胞归巢防止转移**
一，VEGFR1⁺-所选骨髓（R1-pos）允许微转移（红色箭头，中图），但可防止野生型（左图）在LLC植入24天后出现血管充足的大转移。插图显示CD31（内皮标记物）表达。骨髓VEGFR1缺失⁺细胞（非R1）消除簇和转移（右侧面板）(*P（P）*方差分析结果<0.01）。该表显示了每个×100目标场的簇和微转移数量*表示转移瘤充满肺部。（R1-pos，n个= 4; 非R1，n个= 4; 野生型，n个= 6; 非R1加野生型，n个= 4).b条，在LLC肿瘤小鼠中使用VEGFR1（抗R1）和VEGFR2（抗R2）抗体治疗可防止肿瘤聚集和转移(*P（P）*方差分析结果<0.01；对于所有组，n个= 5). 野生型肺中的箭头表示巨大的LLC转移。反R2中的箭头显示一个簇，插图显示簇内的微转移。T、肿瘤细胞。该表显示了每×100个目标视野中肺部的簇和LLC微转移的数量*表明转移充满了组织。右下角的比例尺应用于面板一（20µm；野生型嵌入，26µm，R1-pos嵌入，32µm）和b条（40µm；抗R2嵌入，20µm）。

**图5。VLA-4/纤维连接蛋白途径介导簇形成**
**a–c**在肿瘤植入14天后，野生型小鼠形成表达VLA-4（插图，VEGFR1（红色）和VLA-4，MMP9和Id3（插图，血管内皮生长因子R1（绿色）和Id3）的簇。d日，给予VEGFR1的LLC肿瘤Id3敲除（KO）小鼠的肺组织⁺GFP公司⁺BMDC(*P（P）*方差分析结果<0.01；n个= 6). 绿色箭头显示上部插图中的区域。红色箭头（下插图）显示GFP的转移部位⁺血管内皮生长因子受体1⁺细胞。**e（电子）**，野生型肺的基线纤维连接蛋白表达(n个=6）（左侧面板）。转移前肺的支气管周围区域在第三天基质纤维连接蛋白增加（中图，箭头），在第14天最大表达（右图）。插图中，PDGRFα的表达表明常驻成纤维细胞分泌纤维连接蛋白。**（f）**定量RT-PCR显示与野生型相比，LLC肿瘤小鼠肺部纤维连接蛋白表达增加(**P（P）*方差分析<0.05；n个=6），并且在患有B16黑色素瘤的动物的肺中具有类似的早期趋势。右上角的比例尺应用于面板一,b条,**c（c）**（40µm；插图，8µm），d日（80µm；右上插图，20µm，右下插图，80µm）和**e（电子）**（40µm；插图，20µm）。

**图6。LLC转移到非典型部位的重定向**
一,b条，通过定量RT-PCR分析，输卵管中纤连蛋白的表达增加(一)和肠道(b条)给予MCM的小鼠与野生型和LCM治疗的小鼠进行比较。对于输卵管**P（P）*在第3-5天和***P（P）*与野生型相比，第7-9天<0.001，肠道**P（P）*通过方差分析，与野生型相比，第7-9天<0.001(n个= 6).c（c）条件培养基中VEGF和PlGF水平的ELISA检测（一式三份）(**P（P）*与L-LCM相比<0.05***P（P）*通过方差分析，与单独培养基相比，<0.01）。d日，Transwell迁移分析（一式三份）显示VEGFR1的迁移增强⁺连接LCM和MCM的电池(***P（P）*<0.001（方差分析）。**e（电子）**，MCM治疗将LLC的转移转移转移至B16黑色素瘤转移部位，如脾（左面板）、肾（左中间面板）、肠（右中间面板）和输卵管（右面板）。箭头表示转移边界的区域，如插图所示(n个= 6). T、 LLC肿瘤细胞。右下角的比例尺应用于面板**e（电子）**（200µm；插图，20µm）。

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中的注释

癌症生物学：大使们建立了新的网站。
Steeg PS公司。 Steeg PS公司。自然。2005年12月8日；438(7069):750-1. doi:10.1038/438750b。自然。2005 PMID：16341000 没有可用的摘要。
VEGFR1活性无关的转移形成。
Dawson MR、Duda DG、Fukumura D、Jain RK。 Dawson MR等人。自然。2009年9月17日；461（7262）：E4；讨论E5。doi:10.1038/nature08254。自然。2009. PMID：19759568 免费PMC文章。

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