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.2006年4月;27(4):748-57.
doi:10.1093/carcin/bgi292。 Epub 2005年12月8日。

Hedgehog通路在人类肝癌发生中的失调

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Hedgehog通路在人类肝癌发生中的失调

杰森·希克里克等。 致癌作用. 2006年4月.

摘要

刺猬(Hedgehog,Hh)通路激活可促进多种内皮衍生组织中的肿瘤,但其在肝细胞癌(HCC)发病机制中的作用尚不清楚。虽然正常肝细胞缺乏Hh信号,但内胚层祖细胞中Hh通路的激活是肝脏发育所必需的。因此,我们假设肝癌的发生可能涉及Hh信号的调节。当Hh配体与其受体Patched(PTC)结合时,该途径被激活。在未被占用的状态下,PTC通常作为一种肿瘤抑制剂发挥作用,抑制原癌蛋白Smoothened(SMO)激活下游成分和靶基因转录。这里我们显示,在HCC中,Smo原癌基因的过度表达以及Smo与Ptc mRNA水平的化学计量比的增加与肿瘤大小相关,这是HCC生物学中的一个预后指标。在一个肿瘤中,我们在进化上保守的残基中发现了一个新的Smo突变。我们还证明HCC细胞系(HepG2和Hep3B)表达Hh通路成分并激活Hh转录靶点。在Hep3B细胞中,野生型SMO抑制剂环胺没有作用,但致癌SMO的阻断剂KAAD-cyclopamine将Hh信号活性抑制50%,将肝癌癌基因c-myc的表达降低8倍,并将Hep3B细胞的生长速度抑制94%。这些数据支持了我们的假设,即Hh信号在人类肝癌发生中失调。我们证明Smo原癌基因的过度表达和/或致瘤激活介导了c-myc的过度表达,c-myc在肝癌发生中起着关键作用,并表明Smo是HCC肿瘤发生的预后因素。

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