Visualizing regulatory T cell control of autoimmune responses in nonobese diabetic mice

doi:10.1038/ni1289

.2006年1月；7(1):83-92.

doi:10.1038/ni1289。 Epub 2005年11月27日。

非肥胖糖尿病小鼠自身免疫反应调节性T细胞控制的可视化研究

七枝汤¹, 杰森·亚当斯, 亚伦·J·图利, 毕明英, 布莱恩·特法夫, 保罗·塞拉, 佩雷·桑塔马利亚, 理查德·洛克斯利, 马修·克鲁梅尔, 杰弗里A Bluestone

附属公司

PMID： 16311599
预防性维修识别码：项目经理3057888
内政部： 10.1038/ni1289

非肥胖糖尿病小鼠自身免疫反应调节性T细胞控制的可视化研究

七枝汤等。自然免疫. 2006年1月.

.2006年1月；7(1):83-92.

doi:10.1038/ni1289。 Epub 2005年11月27日。

作者

七枝汤¹, 杰森·亚当斯, 亚伦·J·图利, 毕明英, 布莱恩·特法夫, Pau Serra公司, 佩雷·桑塔马利亚, 理查德·洛克斯利, 马修·克鲁梅尔, 杰弗里A Bluestone

附属

¹美国加利福尼亚大学医学系糖尿病中心，旧金山94143。

PMID： 16311599
预防性维修识别码：项目经理3057888
内政部： 10.1038/ni1289

摘要

调节性T细胞（T（reg）细胞）控制自身免疫的体内机制仍存在争议。在这里，我们使用双光子激光扫描显微镜分析了糖尿病性T细胞的淋巴结启动，并揭示了T（reg）细胞在体内控制自身免疫的机制。胰岛抗原特异性CD4（+）CD25（-）T辅助细胞（T（H）细胞）和T（reg）细胞在自身抗原存在下聚集并滞留。随着T（reg）细胞数量的增加，这些T（H）细胞活性逐渐受到抑制。在主动抑制期间，T（reg）和T（H）细胞之间没有可检测到的稳定联系。相反，T（reg）细胞直接与携带胰岛抗原的树突状细胞相互作用。这种持续的T（reg）细胞-树突状细胞接触先于树突状上皮细胞对T（H）细胞激活的抑制，支持了这样一种观点，即树突状内皮细胞在体内是T（reg）细胞功能的中心。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益声明：作者声明，他们没有相互竞争的经济利益。

数字

图1
T型_规则细胞抑制胰岛抗原特异性CD4的启动⁺CD25型⁻T型_H（H）胰腺淋巴结中的细胞。(一)CFSE标记的BDC2.5.Thy-1.1 CD4的CD62L表达和CFSE谱⁺CD25型⁻T型_H（H）细胞转入NOD(n个=10），NOD。*Cd28公司*^−/−(n个=10）和T_规则细胞-重建NOD。*Cd28公司*^−/−小鼠（最右侧；n个= 4). 分析NOD受者腹股沟淋巴结（Ing LN）和所有受者胰腺淋巴结（Pan LN）的转移细胞。(**b、 c（c）**)NOD和NOD胰腺淋巴结转移细胞的CFSE谱。*Cd28公司*^−/−注射BDC2.5 T的小鼠_规则细胞（粗体直方图）或未经处理（填充直方图⁺BDC2.5 CD4型⁺CD25型⁻T型_H（H）单元格(b条)或Thy-1.1⁺4.1 CD4⁺CD25型⁻T型_H（H）单元格(**c（c）**). (d日)非空腹血糖*节点。抹布1*^−/−给予CD4的小鼠⁺CD25型⁻T型_H（H）来自4.1 TCR转基因小鼠的细胞；细胞单独转移（填充符号）或与BDC2.5 T一起转移_规则单元格（打开的符号）。(**e（电子）**)CD4的CFSE谱⁺Thy-1.1型⁺NOD小鼠胰腺淋巴结中的细胞(n个=10）注入CFSE标记的Thy-1.1⁺BDC2.5 CD4型⁺CD25型⁻T型_H（H）单独的细胞（填充的直方图）或与BDC2.5T一起_规则单元格（粗体直方图）。(**（f）**)CD4上的YFP表达⁺Thy-1.1型⁺NOD小鼠腹股沟和胰腺淋巴结中的细胞(n个=10）给定CD4⁺CD25型⁻T型_H（H）BDC2.5.Thy-1.1.雪人小鼠的细胞；细胞单独转移（CD4⁺CD25型⁻T型_H（H）单独）或与BDC2.5 T一起_规则细胞（+BDC T_规则). 点图中的数字表示YFP的百分比⁺细胞。数据代表三个或更多实验。

图2
BDC2.5 CD4+CD25的运动动力学⁻T型_H（H）移植淋巴结中的细胞。转移CFSE标记的BDC2.5 CD4+CD25后24小时和18小时收集淋巴结进行成像⁻T型_H（H）细胞转化为NOD(**a、 b条**)，节点。*Cd28公司*^−/−(**c（c）**)和NOD。*80加元*^−/−*Cd86号*^−/−(d日)收件人。获得了时间推移图像，并使用Imaris跟踪软件确定了单个细胞随时间的位置。图像显示了一些随机选择的细胞的轨迹。；轨迹被“颜色编码”，以指示从成像的开始（蓝色）到结束（黄色）的时间进程。数据代表五个或更多独立实验，但d日，这是两个实验。

图3
BDC2.5 CD4运动动力学的定量表征⁺CD25型⁻T型_H（H）细胞。跟踪腹股沟和胰腺淋巴结中单个细胞的运动10-30分钟，如图2所示。计算并绘制每个细胞的平均速度和10分钟位移（时间0时距原点的距离）。每个圆代表一个单元格；水平线表示组的平均值。(一)自由移动BDC2.5 CD4的速度⁺CD25型⁻T型_H（H）NOD腹股沟淋巴结（NOD ing）中的细胞、NOD胰腺淋巴结中的聚集细胞（NOD泛群）以及*Cd28公司*^−/−胰腺淋巴结（NOD。*Cd28公司*^−/−pan簇），在细胞转移后的不同时间测定。(b条)BDC2.5 CD4的速度⁺CD25型⁻T型_H（H）细胞转移后18小时，腹股沟（Ing）和胰腺（Pan）淋巴结中的细胞显示出不同的运动模式（自由、群集、集群）。NOD的速度。*Cd28公司*^−/−和NOD。*80加元*^−/−*Cd86号*^−/−聚集细胞明显低于所有其他组(*P（P）*<0.001），但彼此之间没有显著差异(*P（P）*> 0.05). NOD胰腺淋巴结中聚集细胞的速度与自由移动细胞的速度没有显著差异(*P（P）*>0.05），但显著高于NOD中的聚集细胞。*Cd28公司*^−/−和NOD。*80加元*^−/−*Cd86号*^−/−组(*P（P）*<0.001）。(**c（c）**)BDC2.5 CD4的十分钟位移⁺CD25型⁻T型_H（H）中的单元格b条NOD胰腺淋巴结中聚集细胞和NOD中聚集细胞的位移值。*镉28*^−/−和NOD。*80加元*^−/−*Cd86号*^−/−小鼠明显低于所有其他组(*P（P）*<0.001），但彼此之间没有显著差异(*P（P）*> 0.05). 没有其他比较显示出统计上的显著差异。数据来自多个实验。

图4
T型_规则细胞改变BDC2.5 CD4的运动动力学⁺CD25型⁻T型_H（H）移植淋巴结中的细胞。BDC2.5 CD4+CD25⁻T型_H（H）NOD中的细胞运动。*Cd28公司*^−/−NOD T重组小鼠_规则单元格(一)或BDC2.5 T_规则单元格(b条). 转移CFSE标记的BDC2.5 CD4后12至24小时收集胰腺淋巴结进行成像⁺CD25细胞⁻T型_H（H）细胞。以30秒的间隔收集30分钟的时间推移图像，并使用Imaris跟踪软件确定单个细胞随时间的位置。所选细胞的轨迹是“彩色编码”的，表示从成像的开始（蓝色）到中间（红色）到结束（黄色）的时间进程。数据代表两种情况(一)或三个或更多(b条)独立实验。

图5
自身反应性CD4⁺CD25型⁻T型_H（H）细胞和T_规则BDC2.5小鼠的细胞位于T细胞区，并在自身抗原存在时优先在T细胞–B细胞边界聚集。CFSE标记的BDC2.5 CD4⁺CD25型⁻T型_H（H）单元格(**a、 c（c）**)和T_规则单元格(**b、天**)已转入NOD。*Cd28公司*^−/−小鼠腹股沟淋巴结转移细胞的分布(**a、 b**)和胰腺淋巴结(**c、 d日**)12h后进行免疫组化分析。B细胞区用抗B220染色标记，并用快速红（粉红色）显影。用二氨基联苯胺（深棕色）开发的抗荧光素鉴定转移细胞。这些结果代表了每组中至少四只来自独立实验的小鼠。

图6
体内T抑制_规则细胞与稳定的T细胞无关_规则电池–T_H（H）细胞相互作用。CFSE标记的BDC2.5 CD4⁺CD25型⁻T型_H（H）将细胞转移到NOD中。*Cd28公司*^−/−注射CMTMR标记的BDC2.5 T 48小时后的小鼠_规则CD4转移24小时后，用TPLSM延时成像监测移植胰腺和腹股沟淋巴结中两种细胞的运动⁺CD25型⁻T型_H（H）细胞。(一)BDC2.5 CD4的延时图像⁺CD25型⁻T型_H（H）细胞（黄绿色）和T_规则胰腺淋巴结中的细胞（红色）_规则电池–T_H（H）细胞聚集在成像开始时圈出（时间单位为分：秒）。(b条)102随机选取T的关联时间_规则电池–T_H（H）胰腺（填充符号）和腹股沟（开放符号）淋巴结中的细胞对；绘制了具有不同聚集时间的对数。数据代表了三个独立实验中的一个。

图7
携带胰岛抗原的DC与BDC2.5 CD4形成稳定的相互作用⁺CD25型⁻T型_H（H）细胞。(**a、 b条**)CD11c和GFP在CD3上表达的流式细胞术⁻B220型⁻碘化丙啶-阴性（PI⁻)MIP胰腺和腹股沟淋巴结中的细胞。GFP小鼠（Tg⁺)和非转基因同胞（Tg⁻). (b条)GFP的表型分析⁺MIP胰腺淋巴结中的细胞。GFP小鼠。点图显示CD8α、CD11b和GFP在CD3上的表达⁻B220型⁻圆周率⁻CD11c细胞⁺细胞。中的结果**a、 b**是19个MIP的代表。GFP小鼠和5名非转基因同窝小鼠。(**c（c）**)GFP的时间推移图像⁺DC（黄绿色）和CMTMR标记的BDC2.5 CD4⁺CD25型⁻T型_H（H）NOD胰腺淋巴结中的细胞（红色）。MIP公司。GFP小鼠细胞注射后24小时（时间单位为分：秒）。序列中的每个图像都是由淋巴结表面下方168–188μm的“z”方向上跨越20μm的十个图像投影生成的。白色箭头表示BDC2.5 CD4⁺CD25细胞⁻T型_H（H）细胞沿着GFP的薄树突迁移⁺DC，以与其他CD4聚集结束⁺CD25型⁻T型_H（H）4分钟时间点DC细胞体附近的细胞。

图8
BDC2.5吨_规则细胞与携带胰岛抗原的DC稳定相互作用。(**a、 b条**)BDC2.5 T的运动动力学_规则NOD小鼠胰腺淋巴结中的细胞(一)和NOD。*Cd28公司*^−/−老鼠(b条)，按照CD4的描述进行监测⁺CD25型⁻T型_H（H）图2中的单元格。(**c（c）**)CMTMR标记的BDC2.5 T的时间推移图像_规则细胞（红色）聚集在GFP周围⁺NOD胰腺淋巴结中的DC（黄绿色）。MIP公司。GFP小鼠细胞注射后24小时（时间单位为分：秒）。序列中的每个图像都是由8个图像投影生成的，这些图像在淋巴结表面下方155–180μm的“z”方向上跨越24μm。数据代表三个或多个实验。

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中的注释

淋巴结舞蹈：Treg细胞加入舞蹈。
布索P。布索P。自然免疫学。2006年1月；7(1):11-3. doi:10.1038/ni0106-11。自然免疫学。2006 PMID：16357850 没有可用的摘要。

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