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.2005年11月15日;65(22):10457-63.
doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-1923。

SIRT1的肿瘤特异性功能使人上皮癌细胞生长和存活

附属公司

SIRT1的肿瘤特异性功能使人上皮癌细胞生长和存活

杰克·福特等。 癌症研究. .

摘要

SIRT1是一种保守的NAD依赖性脱乙酰酶,根据营养供应调节寿命。在哺乳动物细胞中,SIRT1还下调应激诱导的p53和FoxO凋亡途径,从而有利于在应激下生存。SIRT1在正常、无应激的细胞生长条件下的功能尚不清楚。在这里,我们询问了SIRT1是否有能力在没有施加压力的情况下影响细胞活力。为此,我们使用合成的小干扰RNA通过RNA干扰(RNAi)沉默SIRT1基因表达。我们发现,RNAi过程本身不影响细胞生长,也不足以激活细胞应激反应(表现为缺乏内源性p53的激活)。我们还发现,在没有施加压力的情况下,SIRT1沉默会导致人类上皮癌细胞的生长停滞和/或凋亡。相反,正常人上皮细胞和正常人二倍体成纤维细胞似乎对SIRT1沉默不起作用。联合基因敲除和RNAi联合实验表明,SIRT1和Bcl-2可能抑制同一细胞系中可分离的凋亡途径,并且SIRT1调节的途径独立于p53、Bax和caspase-2。或者,SIRT1可能抑制这些凋亡因子下游的凋亡。无论哪种情况,我们都表明FoxO4(而非FoxO3)是促凋亡介质所必需的。我们进一步确定caspase-3和caspase-7是SIRT1/FoxO4调节凋亡的下游执行者。我们的工作将SIRT1确定为选择性杀伤癌细胞与非癌上皮细胞的新靶点。

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