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.2005年10月18日；112(16):2436-45.
doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.104.528695。 Epub 2005年10月10日。

血管紧张素转换酶抑制剂：一种新的作用机制

彭红梅 1, 奥斯卡·A·卡罗罗, 尼古拉·乌尔贾吉（Nikola Vuljaj）, 汤东寮, Apurva Motivala公司, 爱德华·彼得森, 努尔·埃丁·拉勒布
附属公司

血管紧张素转换酶抑制剂：一种新的作用机制

彭红梅等。 循环. .

摘要

背景：血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂是治疗高血压、心力衰竭和其他心血管和肾脏疾病的有价值的药物。ACE抑制剂的心脏保护作用是通过阻断血管紧张素（Ang）I向Ang II的转化和激酶水解来介导的。在这里，我们报道了一种新的机制，该机制可能解释ACE抑制的心脏抗纤维化作用，包括阻断N-乙酰-芳基-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸（Ac-SDKP）的水解。

方法和结果：为了研究Ac-SDKP在ACE抑制剂卡托普利治疗效果中的作用，我们使用了血管紧张素Ⅱ诱导的大鼠高血压模型，该模型由ACE抑制剂单独或与Ac-SDKP的阻断单克隆抗体（mAb）联合治疗。这些高血压大鼠左心室肥厚（LVH），心脏纤维化、细胞增殖、转化生长因子β（TGF-β）表达和Smad2（P-Smad2）磷酸化增加，Smad2是TGF-贝塔作用的信号介质。ACE抑制剂没有降低血压或LVH；然而，它显著降低了LV胶原，从13.3+/-0.9微克/毫克干重降至9.6+/-0.6微克/公斤干重（P<0.006），这种作用被单克隆抗体阻断（12.1+/-0.6；P<0.034，ACE抑制剂vs.ACE抑制剂+单克隆抗体）。此外，间质胶原体积分数和血管周围胶原（苦味酸红染色）的分析显示出非常相似的趋势。同样，ACE抑制剂显著降低LV单核细胞/巨噬细胞浸润、细胞增殖和TGF-β表达，这些作用被单克隆抗体阻断。Ang II使Smad2磷酸化增加3.2+/-0.9倍；ACE抑制剂将其降低至0.6+/-0.1倍（P<0.001），而单克隆抗体将其阻断至2.1+/-0.3（P<0.001，ACE抑制剂vs ACE抑制剂+单克隆抗体）。当ACE抑制剂被Ac-SDKP替代时，也发现了类似的结果。

结论：我们的结论是，在血管紧张素Ⅱ诱导的高血压中，ACE抑制剂的心脏抗纤维化作用是由于抑制Ac-SDKP水解，导致心脏细胞增殖（可能是成纤维细胞）、炎症细胞浸润、TGF-β表达、Smad2活化和胶原沉积减少。

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数字

图1。
图1。
ACE抑制剂或Ac-SDKP治疗4周后，Ang II诱导高血压大鼠的收缩压（n=10-13，顶部）和左室重量与体重的比值（LVW/BW）（n=5-6，底部）。血压和左室肥厚不受任何治疗的影响*P（P）<0.05 vs Ang II+车辆。
图2。
图2。
在缺乏或存在抗血管紧张素转换酶抑制剂单克隆抗体的情况下，服用ACE抑制剂或Ac-SDKP 4周后，患有血管紧张素II诱导的高血压大鼠的24小时尿Ac-SDKP（n=4至7）。
图3。
图3。
ACE抑制剂或Ac-SDKP治疗4周后，Ang II诱导高血压大鼠左室胶原沉积。两者都能预防心脏纤维化，抗Ac-SDKP单克隆抗体（n=9至12）减弱了这一作用。
图4。
图4。
血管紧张素Ⅱ诱导高血压大鼠在ACE抑制剂或Ac-SDKP单独或与抗Ac-SDKP-mAb联合用药4周后左室间质胶原沉积（红色染色；顶部）（苦味酸红，×400）；底部，LV间质胶原定量分析。ACE抑制剂和Ac-SDKP均能减轻心肌纤维化，抗Ac-SDKP-单克隆抗体（n=5）可降低这种作用。
图5。
图5。
显示血管紧张素转换酶抑制剂或Ac-SDKP单独或与抗Ac-SDKP-mAb联合用药4周后Ang II诱导的高血压大鼠左室血管周围胶原沉积（红色染色；上图）的代表性图像（苦味酸红×400）；底部，定量分析LV血管周围胶原。ACE抑制剂和Ac-SDKP均能减缓心脏纤维化，抗Ac-SDKP单克隆抗体（n=5）可减弱这种作用。
图6。
图6。
在存在或不存在抗-Ac–SDKP单克隆抗体的情况下，ACE抑制剂或Ac-SDKP治疗4周后，Ang II诱导的高血压大鼠中Ki-67阳性细胞（细胞增殖指标）的代表性LV免疫组织化学染色。
图7。
图7。
A、 在存在或不存在抗-Ac-SDKP单克隆抗体的情况下，ACE抑制剂或Ac-SDKP治疗4周后，Ang II诱导的高血压大鼠体内Ki-67阳性细胞和B、ED1阳性细胞（单核细胞/巨噬细胞）。与假手术组相比，Ang II+载体组大鼠左室炎性细胞浸润和细胞增殖增加。ACE抑制剂或Ac-SDKP减弱了这些作用，抗Ac-SDKP-mAb阻断了ACE抑制剂和Ac-SDKP的作用（n=5-6）。
图8。
图8。
TGF公司-βWestern blot（WB）检测到LV中的表达，显示典型的同型二聚体（25kDa）条带（顶部）。定量分析显示TGF-β在Ang II诱导的高血压大鼠的左心室中高度表达（下图）。ACE抑制剂或Ac-SDKP降低TGF-β抗Ac-SDKP单克隆抗体阻断ACE抑制剂和Ac-SDKP的作用。P、 TGF阳性对照-β（n=4至7）。
图9。
图9。
A、 Western blot显示LV中磷酸化Smad2（p-Smad2）表达为58kDa带（顶部）。p-Smad2在血管紧张素Ⅱ诱导的高血压大鼠左室高表达（下图）。ACE抑制剂或Ac-SDKP降低P-Smad2的表达，抗Ac-SDKP-单克隆抗体阻断ACE抑制剂和Ac-SDKP的作用。B、 Smad2/3表达（58kDa）在所有组中同样明显。β-肌动蛋白（40 kDa）表现出均匀的凝胶负载。P、 P-Smad2阳性对照（n=4-7）。
图10。
图10。
左心室Smad7表达（51 kDa）的Western blot（顶部）和定量分析（底部）。所有6组之间没有显著差异。β-肌动蛋白在所有组中的表达同样明显（n=4至7）。
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