Central and systemic endotoxin challenges exacerbate the local inflammatory response and increase neuronal death during chronic neurodegeneration

doi:10.1523/JNEUROSCI.2614-05.2005

比较研究

.2005年10月5日；25(40):9275-84.

doi:10.1523/JNEUROSCI.2614-05.2005。

慢性神经退行性变期间，中枢和全身内毒素挑战会加剧局部炎症反应并增加神经元死亡

科尔姆·坎宁安¹, 大卫·C·威尔科克森, 苏珊·坎皮恩, 凯蒂·伦农, V休·佩里

附属公司

PMID： 16207887
预防性维修识别码： PMC6725757型
内政部： 10.1523欧元2005年5月26日至26日

比较研究

慢性神经退行性变过程中，中枢和全身内毒素挑战加剧局部炎症反应并增加神经元死亡

科尔姆·坎宁安等。神经科学. 2005.

.2005年10月5日；25(40):9275-84.

doi:10.1523/JNEUROSCI.2614-05.2005。

作者

科尔姆·坎宁安¹, 大卫·C·威尔科克森, 苏珊·坎皮恩, 凯蒂·伦农, V休·佩里

附属

¹英国汉普郡南安普敦生物科学学院CNS炎症小组，SO16 7PX。C.坎宁安@soton.ac.uk

PMID： 16207887
预防性维修识别码： PMC6725757型
内政部： 10.1523/JNEUROSCI.2614-05.2005

摘要

炎症对诸如阿尔茨海默病、帕金森病和朊病毒病等神经退行性疾病的进展所起的作用尚不清楚。在这些疾病的动物模型中，脑炎症以慢性小胶质细胞激活为主，促炎细胞因子的表达最少。然而，这些炎症细胞被“激发”，对随后的脂多糖（LPS）挑战产生过度的炎症反应。我们发现，与正常小鼠的相同攻击相比，使用ME7朊病毒病模型，LPS脑内攻击导致朊病毒感染小鼠脑实质中显著的白细胞介素-1β（IL-1β）表达、中性粒细胞浸润和诱导型一氧化氮合酶表达。与对照组小鼠相比，LPS诱发的全身炎症也使朊病毒感染小鼠的促炎细胞因子、戊四氮3和诱导型一氧化氮合酶转录增加，并诱导小胶质细胞表达IL-1β。这些系统性挑战也增加了ME7动物大脑中的神经元凋亡。因此，中枢和外周炎症都会加剧局部脑炎症和神经元死亡。单一急性全身炎症事件可导致中枢神经系统神经元死亡，这一发现对神经退行性疾病的治疗具有指导意义。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
脑内LPS后的神经病理和炎症变化。***a-c公司***NBH+LPS脑内小胶质细胞的番茄凝集素染色(一)，ME7+生理盐水(b条)和ME7+LPS(***c（c）***)动物。***d-f型***NBH+LPS中IL-1β免疫染色(d日)，ME7+生理盐水(***e（电子）***)和ME7+LPS(***（f）***)大脑。MBS-1对NBH+LPS中浸润性中性粒细胞的免疫染色(克，j个)，ME7+生理盐水(小时，k个)和ME7+LPS(我，我)大脑显示为10倍(克，小时，我)和40×(j个，k个，我)分别是。***移动电话***，NBH+LPS中iNOS的免疫染色(米)，ME7+生理盐水(n个)和ME7+LPS(o个)大脑。比例尺：（in一)***a至f***，***j-o公司***，100微米；（英寸克)克，小时，我500微米。

**图2。**
LPS全身激发对ME7和NBH小鼠细胞因子和炎症基因转录的影响。LPS产生更多IL-1β(一)，肿瘤坏死因子α(b条)，IL-6(***c（c）***)和iNOS(***e（电子）***)与NBH动物相比，ME7动物的mRNA增加。NBH+LPS和ME7+LPS中IL-1β、TNFα、IL-6和iNOS的表达差异具有统计学意义(对< 0.001,对<0.01，以及对分别<0.05）。所有ME7组与两个NBH组在TGFβ1转录方面存在显著差异，具有统计学意义(d日)但LPS（腹腔注射）不会增加NBH或ME7动物的TGFβ1。黑色条表示平均值±SEM。^*对< 0.05;^**对< 0.01;^***对< 0.001; 方差分析。NBH+LPS，n个= 4; ME7+生理盐水，ME7+LPS，n个= 5. Sal和Saline。

**图3。**
LPS全身激发对ME7和NBH动物CNS急性期反应物转录表达的影响。PTX3系列(一), α₂-AP公司(b条)，C3(***c（c）***)、和SAA(d日)注射外周LPS后，mRNA均增加，但ME7+LPS组中只有PTX3相对于NBH+LPS有统计学意义的增加。所有数据均以平均值±SEM表示。^*对< 0.05;^**对< 0.01;^***对< 0.001; 方差分析。NBH+LPS，n个= 4; ME7+生理盐水，ME7+LPS，n个= 5. Sal和Saline。

**图4。**
腹腔注射LPS后的神经病理学和炎症变化。***a-c公司***NBH+LPS脑内小胶质细胞的番茄凝集素染色(一)，ME7+生理盐水(b条)和ME7+LPS(***c（c）***)动物。***d-f型***NBH+LPS中IL-1β免疫染色(d日)，ME7+生理盐水(***e（电子）***)和ME7+LPS(***（f）***)大脑（插图显示了放大63倍后具有小胶质细胞形态的细胞中清晰的IL-1β阳性染色）。NBH+LPS中环氧合酶-2的免疫染色(克)，ME7+生理盐水(小时)和ME7+LPS(我)大脑显示为40倍(克，小时，我)和63×（插图）。j个ME7+LPS大脑丘脑单个区域内三个细胞（箭头所示）的TUNEL阳性染色。插图中，Hoescht 33352染色的细胞核与正常细胞核（右侧）相比，染色质（左侧）萎缩和浓缩。CA3神经元中显示TUNEL阳性DAB染色(k个)根据形态和位置确定，NeuN（VIP色色素）未能清晰双重染色。我，米，激活的caspase-3阳性细胞显示神经元形态。激活的caspase-3阳性神经元(o个)神经丝重链免疫标记双重染色(对)带覆盖层(q个)共聚焦显微镜在1μm切片上显示。n个显示TOPRO-3核染色。比例尺：（英寸一)***a-i***，100微米；（英寸米)我，米，80微米；***n-平方***，50微米。

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