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比较研究
.2005年10月3日；202(7):907-12.
doi:10.1084/jem.20050732。

通过淋巴滤过去除稳态细胞因子汇增强过继转移肿瘤特异性CD8+T细胞的疗效

卢卡·加蒂诺尼 1, 史蒂文·芬克尔斯坦, 克里斯托弗·克莱班诺夫, 保罗·A·安东尼, 道格拉斯·帕尔默, 保罗·J·斯皮斯, 勒罗伊·N·黄, 余志亚（Zhiya Yu）, 克劳迪娅·弗泽辛斯基（Claudia Wrzesinski）, 大卫·M·海曼, 查尔斯·德·苏尔, 史蒂文·罗森博格, 尼古拉斯·普雷斯蒂夫
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比较研究

通过淋巴滤过去除稳态细胞因子汇增强过继转移肿瘤特异性CD8+T细胞的疗效

卢卡·加蒂诺尼等。 实验医学杂志. .

摘要

过继细胞移植（ACT）前免疫元件的耗尽可以显著提高转移的CD8+T细胞的抗肿瘤疗效，但促进这种增强免疫的具体机制尚不明确。消除CD4+CD25+调节性T（T reg）细胞被认为是淋巴滤过增强基于ACT的免疫治疗的关键机制。我们发现，即使在T调节细胞基因缺失的情况下，非清髓治疗方案也能显著增强CD8+T细胞对自身分化和肿瘤的反应性。令人惊讶的是，增强的抗肿瘤疗效和自身免疫是由功能增强而非肿瘤反应性T细胞数量增加引起的，正如稳态机制所预期的那样。γC细胞因子IL-7和IL-15是增强T细胞功能和抗肿瘤活性所必需的。使用抗体或基因手段去除γC细胞因子反应性内源性细胞，可增强抗肿瘤反应，与非清髓条件作用后的抗肿瘤反应类似。这些数据表明，淋巴衰竭清除了作为细胞因子汇的内源性细胞元素，这些细胞因子能够增强自身/肿瘤反应性CD8+T细胞的活性。因此，稳态细胞因子的有限可用性可能是外周耐受的一个促成因素，也是肿瘤特异性T细胞有效性的一个限制因素。

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数字

图1。
图1。
淋巴结移植增强过继转移CD8的抗肿瘤疗效+T细胞。（a） 5 Gy TBI导致严重的淋巴细胞减少。用5 Gy TBI或250 mg/kg环磷酰胺+50 mg/kg氟达拉滨的非清髓化疗方案治疗小鼠。在指定的时间点测定绝对淋巴细胞计数。（b） 淋巴建模增强抗肿瘤反应。携带12天龄已建立的s.c.B16肿瘤的TBI或未经照射的WT小鼠未经治疗或接受106培养的pmel-1 T细胞结合rFPhgp100疫苗和rhIL-2。所示数据代表了多个独立实验。数值代表平均值±SEM。（c–e）淋巴建模不会导致过继转移的T细胞数量增加。过继转移的pmel-1细胞（CD8）的绝对数量+Thy1.1+)在荷瘤小鼠、TBI小鼠和未受辐射小鼠的脾脏（c）和血液（d）中。过继转移的pmel-1细胞百分比（CD8+Thy1.1+)在肿瘤（e）中规定的条件下。（f–i）。淋巴建模增强过继转移T细胞的效应器功能。采用转移后6天，pmel-1 thy1.1+从辐照和未辐照小鼠的脾脏中分离细胞，并与以指定剂量hgp100脉冲处理的辐照脾细胞共同培养25–33未经刺激的脾细胞作为对照。所示数据代表了两个独立的实验。
图2。
图2。
即使在缺乏T调节细胞的情况下，消融也能增强过继转移T细胞的抗肿瘤效果。（a） 消融增强Rag1的肿瘤反应−/−老鼠。TBI或未辐照Rag1−/−携带14d龄已建立的s.c.B16肿瘤的小鼠未经治疗或接受10只的过继移植6培养的pmel-1 T细胞结合rFPhgp100疫苗和rhIL-2。数值代表平均值±SEM。（b）消融增强MHC II级的肿瘤反应−/−老鼠。TBI或未辐照MHC II类−/−携带14d龄已建立的s.c.B16肿瘤的小鼠未经治疗或接受10只的过继移植6培养的pmel-1 T细胞结合rFPhgp100疫苗和rhIL-2。数值代表平均值±SEM。（c）对基因缺乏T调节细胞的小鼠进行消融可增强自身免疫。治疗后30天，以盲法评估小鼠的白癜风发展情况。显示白癜风小鼠的百分比。
图3。
图3。
去除NK细胞可增强过继转移T细胞的抗肿瘤效果。（a） 照射或给予NK1.1抗体可有效耗尽NK细胞。NK1.1的绝对数+携带肿瘤的TBI Rag-1血液中的细胞−/−小鼠和未辐照Rag-1−/−用NK1.1抗体或Ig治疗的小鼠2a个K抗体。结果显示给药3天后6培养的pmel-1 T细胞结合rFPhgp100疫苗和rhIL-2。数值代表平均值±SEM。（b）通过抗体或辐射去除NK细胞可提高过继转移T细胞的抗肿瘤疗效。抹布1−/−携带9天龄已建立的s.c.B16肿瘤的小鼠接受TBI或抗体（抗NK1.1或Ig2a个K抗体）。然后小鼠接受了10只的过继转移6培养的pmel-1 T细胞与rFPhgp100疫苗和rhIL-2联合接种或不治疗。数值代表平均值±SEM。（c）T细胞、B细胞和NK细胞的遗传损耗概括了TBI的影响。Rag-2−/−/γC类 −/−携带8天龄已建立的s.c.B16肿瘤的小鼠要么未经治疗，要么接受TBI治疗。在指定的地方，小鼠接受106培养的pmel-1 T细胞结合rFPhgp100疫苗和rhIL-2。辐照改善了对照WT小鼠的抗肿瘤反应（未描述）。数值代表平均值±SEM。
图4。
图4。
增加受照宿主获得支持性内源性细胞因子的途径可增强转移的T细胞的抗肿瘤疗效。（a和b）与WT小鼠相比，IL-15或IL-7和IL-15基因缺陷的受照小鼠的治疗受损。重量，IL-15−/−或IL-7−/−白介素-15−/−携带9日龄已建立的s.c.B16肿瘤的小鼠未经治疗或接受10日龄小鼠的过继移植6培养的pmel-1 T细胞与rFPhgp100疫苗接种和rhIL-2联合使用，有或没有TBI。数值代表平均值±SEM。（c和d）IL-7和IL-15均未损害过继转移T细胞的增殖反应。过继转移的pmel-1细胞（CD8）的绝对数量+Thy1.1+)在未经照射的荷瘤WT的脾脏中，IL-15−/−或IL-7−/−白细胞介素15−/−小鼠（c）。过继转移的pmel-1细胞（CD8）的绝对数量+Thy1.1+)在受照射的荷瘤小鼠脾脏中，IL-15−/−或IL-7−/−白介素-15−/−小鼠（d）。（e–h）增加获得IL-7和IL-15的机会可增强过继转移T细胞的效应器功能。采用转移后6天pmel-1 thy1.1+从TBI WT、IL-15的脾脏分离细胞−/−或IL-7−/−白介素-15−/−小鼠和与照射过的脾细胞共同培养，用指定剂量的hgp100脉冲25–33.未经刺激的脾细胞作为对照。由于从IL-7中分离出的细胞数量有限−/−白介素-15−/−小鼠pmel-1细胞仅针对1μg/ml肽和非脉冲对照进行测试。
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