Blocking protein farnesyltransferase improves nuclear shape in fibroblasts from humans with progeroid syndromes

doi:10.1073/pnas.0505767102

.2005年9月6日；102(36):12873-8.

doi:10.1073/pnas.0505767102。 Epub 2005年8月29日。

阻断蛋白法尼基转移酶改善进展综合征患者成纤维细胞的核形态

朱莉娅·托斯¹, 邵海阳, 辛乔, 安妮·佩格纽斯, 迈克尔·H·盖尔布, 凯西·L·穆尔森, 杰弗里·米纳, 史蒂芬·G·杨, 洛伦·芳格（Loren G Fong）

附属公司

PMID： 16129834
预防性维修识别码：项目经理1193538
内政部： 10.1073/第055767102页

阻断蛋白法尼基转移酶改善进展综合征患者成纤维细胞的核形态

朱莉娅·托斯等。美国国家科学院程序. 2005.

.2005年9月6日；102(36):12873-8.

doi:10.1073/pnas.0505767102。 Epub 2005年8月29日。

作者

朱莉娅·托斯¹, 邵海阳, 辛乔, 安妮·P·贝格诺, 迈克尔·H·盖尔布, 凯西·L·穆尔森, 杰弗里·米纳, 史蒂芬·G·杨, 洛伦·芳格（Loren G Fong）

隶属关系

¹美国加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院医学部和心脏科，加利福尼亚州90095。

PMID： 16129834
预防性维修识别码：项目经理1193538
内政部： 10.1073/pnas.0505767102

摘要

层粘连蛋白A从其法尼基化前体-前层粘连肽A生物生成的缺陷导致前层粘着肽A在核膜上积聚，导致细胞核畸形，并导致进行性综合征。ZMPSTE24是一种参与前层粘连蛋白A加工的蛋白酶，如果缺乏ZMPSTE24，则会导致前层粘着蛋白A积聚、成熟层粘连膜A缺失、细胞核畸形以及致命的围生期前体综合征：限制性皮肤病（RD）。Hutchinson-Gilford早衰综合征（HGPS）是由一种不能被加工成层粘连蛋白a的突变前层粘连素a引起的。RD和HGPS的标志性细胞异常是细胞核畸形。我们假设前层蛋白A的法尼基化对其靶向RD和HGPS的核膜很重要，阻断法尼基化将改善核形状异常。事实上，当用法尼基转移酶抑制剂（FTI）治疗RD成纤维细胞时，前层蛋白a部分定位错误，远离核膜，核形状异常的频率降低（P<0.0001）。FTI还使Zmpste24缺陷小鼠胚胎成纤维细胞的前层蛋白A定位错误，核形状改善（P<0.0001），人HGPS成纤维细胞核形状改善。最显著的是，FTI显著改善了不典型早衰患者的两个成纤维细胞系的细胞核形状，这些患者的层粘连蛋白a错义突变没有前层粘连肽a积聚（P=0.0003和P<0.0001）。这些发现为改善层相关进行性综合征中最明显的细胞病理学建立了一个范例，并提出了治疗这些疾病的潜在策略。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
野生型和RD成纤维细胞的Western blot分析。(A类)PB-43存在和不存在时野生型和RD成纤维细胞的蛋白质印迹。从顶部凝胶开始，使用的抗体是抗前层胺A、抗层胺A/C单克隆、抗层明A/C多克隆、抗HDJ-2和抗肌动蛋白。(B类)RD成纤维细胞和*Zmpste24型*^-/-带有前胺A抗体的MEF显示，在PB-43存在下，前胺A的电泳迁移略有延迟。

**图2。**
FTI对前层蛋白a定位和野生型和RD成纤维细胞核形状的影响。(A类和B类)显示FTI PB-43对野生型前层蛋白A和层蛋白A定位（红色）的影响的表观荧光图像(A类)和RD(B类)成纤维细胞。用DAPI（蓝色）观察DNA。在野生型和RD成纤维细胞中，FTI在一小部分细胞中诱导了一个圆环状细胞核（数据未显示）。(C类)野生型和RD成纤维细胞中畸形细胞核的频率。条形图显示畸形核的平均频率。每个棒内记录畸形核的数量和检查的核总数。条形图总结了两个独立实验的数据，但每个实验都产生了显著差异(*P（P）*< 0.0001).

**图3。**
共焦图像显示，未经治疗的RD成纤维细胞的细胞核中前层蛋白a（红色）和LAP2（绿色）（一种内核膜蛋白）的分布极不规则。FTI处理后，前层蛋白A和LAP2在大量细胞中分布更均匀。

**图4。**
分析FTI对*Zmpste24型*^-/-MEF公司。(A类和B类)野生型和*Zmpste24型*^-/-在FTI PB-43缺席和在场的情况下的MEF(A类)和BMS-214662(B类). 从顶部开始，使用的抗体是抗前层胺A、抗层胺A/C单克隆抗体、抗层明A/C多克隆抗体、抗体B、抗HDJ-2和抗肌动蛋白抗体。(C类)Northern印迹分析*Zmpste24型*^-/-PB-43（1和10μM）和a5′存在和不存在时的MEFLmna公司探查。

**图5。**
FTI对前层蛋白a定位和核形状的影响*Zmpste24型*^-/-MEF公司。(A类和B类)表观荧光显微镜图像显示PB-43对野生型前层蛋白A定位的影响(A类)和*Zmpste24型*^-/-(B类)MEF公司。用抗前层粘连蛋白A和前层粘着蛋白A的抗体（红色）观察前层粘稠蛋白A和后层粘连肽A；用DAPI（蓝色）对DNA进行可视化。(C类和天)野生型和非野生型独立实验中畸形核的频率*Zmpste24型*^-/-在PB-43缺席或在场的情况下举行会议。条形图显示畸形核的平均频率；记录每个棒内的畸形核数和总核数；黑色圆圈表示每个基因型的独立细胞系的频率。

**图6。**
FTI对HGPS成纤维细胞和其他进展综合征成纤维细胞畸形核频率的影响。(A类)在无或有PB-43的情况下对HGPS成纤维细胞进行Western blot分析。使用的抗体是抗层粘连蛋白A/C多克隆（顶部凝胶）、抗前层粘连蛋白A（中间凝胶）和抗肌动蛋白（底部凝胶）。(B类)表观荧光显微镜图像显示PB-43对人HGPS成纤维细胞中层粘连蛋白A（红色）定位的影响。箭头显示气泡。(C类)FTI对两种不同HGPS细胞系（AG11513和AG01972）畸形核频率的影响。(天)FTI对R644C和E578V突变的成纤维细胞畸形细胞核频率的影响。这是两个独立实验中的第一个。另一名独立观察者获得了类似的结果，但在统计上存在显著差异(*P（P）*=0.0059，对于E578突变和*P（P）*R644C突变<0.0001）。条形图显示畸形核的平均频率；每个棒内记录畸形核数和总核数。

**图7。**
野生型和HGPS成纤维细胞在阿仑膦酸钠（一种二膦酸盐药物）存在下孵育3天的Western blot分析。所用抗体为抗层粘连蛋白A/C多克隆（顶部凝胶）、抗前层粘连肽A（中间凝胶）和抗肌动蛋白（底部凝胶）。

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