Blockade of calcium-permeable AMPA receptors protects hippocampal neurons against global ischemia-induced death

doi:10.1073/pnas.0505408102

比较研究

.2005年8月23日；102(34):12230-5.

doi:10.1073/pnas.0505408102。 Epub 2005年8月10日。

阻断钙通透性AMPA受体保护海马神经元免受全脑缺血诱导的死亡

Kyung-Min Noh先生¹, 横田秀内里, Mashiko先生, 巴勃罗·卡斯蒂略, R苏珊娜·祖金, 迈克尔·V·L·贝内特

附属公司

PMID： 16093311
预防性维修识别码：项目经理1189338
内政部： 10.1073/pnas.0505408102

比较研究

阻断钙通透性AMPA受体保护海马神经元免受全脑缺血诱导的死亡

Kyung-Min Noh先生等。美国国家科学院院刊. 2005.

.2005年8月23日；102(34):12230-5.

doi:10.1073/pnas.0505408102。 Epub 2005年8月10日。

作者

Kyung-Min Noh先生¹, 横田秀内里, Mashiko先生, 巴勃罗·卡斯蒂略, R苏珊娜·祖金, 迈克尔·V·L·贝内特

附属

¹美国纽约州布朗克斯阿尔伯特·爱因斯坦医学院神经科学系，邮编：10461。

PMID： 16093311
预防性维修识别码：项目经理1189338
内政部： 10.1073/pnas.0505408102

摘要

动物实验性诱导的短暂全脑或前脑缺血可导致海马CA1锥体神经元选择性延迟性神经元死亡。一个显著的特征是CA1神经元细胞内游离锌（2+）在组织学上可检测到的细胞死亡开始之前延迟升高。在这里，我们发现缺血后海马CA1突触侧支的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）型谷氨酸受体（AMPARs）在Zn（2+）升高和细胞死亡之前表现出Ca（2+）/Zn（2+）通透性、缺乏GluR2的AMPAR的特性。缺血42小时后，AMPA兴奋性突触后电流表现出明显的内向整流，并对1-萘基乙酰精胺（Naspm）（GluR2标记AMPAR的选择性通道阻断剂）具有显著敏感性。在对照海马中，AMPA兴奋性突触后电流呈线性，对Naspm相对不敏感。Naspm在损伤后9～40小时经海马内注射，可显著降低缺血后CA1神经元细胞内游离Zn（2+）的后期升高，并对缺血诱导的细胞死亡提供部分保护。这些结果表明，GluR2标记的AMPA受体参与了缺血诱导的游离Zn（2+）升高和CA1神经元死亡，尽管锌（2+）上升时的直接作用尚未得到证实。这种受体亚型似乎是干预人类缺血诱导神经元死亡的重要治疗靶点。

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数字

**图1。**
全脑缺血诱导REST并抑制海马CA1中GluR2 mRNA的表达。假手术后48小时，对照动物和实验动物在全脑缺血后6、12、24和48小时，从海马CA1的DNA处理RNA中扩增RT-PCR产物。(一)用REST、GluR2和肌动蛋白mRNA特异性引物获得的RT-PCR产物的代表性琼脂糖凝胶电泳。对照组CA1的REST mRNA信号较低，缺血后6h增加；GluR2 mRNA信号在对照CA1中显著，缺血6h后下降；在12和24小时时，肌动蛋白mRNA表达进一步下降，并持续下降至至少48小时。(b和c)REST定量(b)和GluR2(c)全脑缺血后mRNA丰度(n个=每个时间点5）。REST和GluR2的带密度归一化为肌动蛋白的相应带密度，并表示为实验样品的带密度与相应对照样品的带浓度之比。条形代表平均值±SEM。统计显著性由Student’s unpartied评估t吨测试每个波段的密度及其控制(^*,*P（P）*< 0.05;^**,*P（P）*< 0.01;^***,*P（P）*< 0.001). cntrl，控制。

**图2。**
缺血后CA1神经元的突触电流表现出GluR2缺乏AMPAR的特性。(一和b)急性海马脑片记录的CA1锥体细胞上Schaffer侧支突触峰值反应的代表性AMPA EPSCs和I-V关系。外部溶液含有25μMd日-2-氨基-5-磷酸和100μM苦毒毒素阻断NMDA和GABA_A类受体。(一)对照动物神经元中记录的AMPA EPSCs表现出线性I-V关系。(b)再灌注42小时后从缺血后神经元记录到的AMPA EPSCs在正电位下电流减少(左侧)和向内校正的I-V关系（吸管中加入1 mM permine以保持校正）(赖特). (c)缺血后动物神经元的校正指数[（EPSC振幅+40 mV/EPSC振幅-60 mV）×1.5]显著降低(*P（P）*< 0.001,n个=每组6人）。(d日)脑缺血后神经元的AMPA EPSCs减少，但不被Naspm（250μM）阻断(左侧)是一种对GluR2标记的AMPAR具有选择性的拮抗剂，并且几乎完全被通用AMPAR拮抗剂GYKI-53655（50μM）阻断(赖特). 神经元被电压钳制在-60 mV(*e（电子）*)Naspm对AMPA EPSCs的抑制百分比(n个=6）和GYKI-53655(n个=4）缺血后动物海马脑片。Naspm对缺血后神经元AMPA EPSCs的影响与GYKI-53655显著不同(*P（P）*< 0.001).

**图3。**
阻断GluR2标记的AMPAR可保护CA1神经元免受缺血后神经退行性变的影响。(一-j个)对照组背海马水平甲苯胺蓝染色的冠状脑切片(一和b)和接受Naspm注射的实验动物(c和d日)，全身缺血(*e（电子）*和*（f）*)或全身缺血，然后是30或40小时的Naspm(克-j个)再灌注后5 d处死。这些部分来自最受保护的动物。(k个)用于控制的摘要数据(n个=8）和9小时注射Naspm(n个=8），14小时(n个=13），20小时(n个=6），30小时(n个=8），或40小时(n个=7）缺血后。除缺血后20小时外，始终注射Naspm可显著保护CA1神经元；生理盐水无效(n个= 10). 通过非参数Kruskal-Wallis检验评估统计显著性(^*,*P（P）*< 0.05;^**,*P（P）*< 0.01;^***,*P（P）*< 0.001). （比例尺：一,c,*e（电子）*、和克，500微米；b,d日,*（f）*、和小时，50微米）

**图4。**
阻断GluR2标记的AMPAR可以防止TSQ活性锌的后期升高²⁺缺血后CA1神经元。冠脉切片TSQ染色显示锌²⁺荧光(左侧和居中)，相邻切片用酸性品红染色(赖特). 假手术动物切片(一-c），假手术后注射Naspm(d日-*（f）*)，至全身缺血(克-我)或Naspm导致的全身缺血(j个-我). (一-c)在对照海马中，TSQ标记显示CA3门和透明层齿状颗粒（DG）神经元轴突终末荧光强，CA1和CA3放射层（sr）和放射层（so）荧光弱(一和b); 酸性品红染色极少(c). (d日-*（f）*)假手术后40小时注射Naspm未明显改变锌²⁺荧光(d日和*e（电子）*)或嗜酸性(*（f）*)术后72小时评估。(克-我)全脑缺血导致锌含量显著增加²⁺CA1层锥体（sp）细胞体72h荧光(克，箭头，以及小时)和明显的酸性品红染色(我). (j个-我)缺血40h后注射Naspm可显著降低缺血诱导的锌升高²⁺荧光(j个和k个)和酸性品红染色(我)在CA1中。(n个=每组5人）。（比例尺：左侧，500微米；赖特和居中，50微米）

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1. Zukin，R.S.、Jover，T.、Yokota，H.、Calderone，A.、Simionescu，M.、Lau，C.G.（2004），中风病理生理学、诊断和管理，编辑Mohr，J.P.、Choi，D.W.、Grotta，J.C.、Weir，B.和Wolf，P.A.（费城丘吉尔-利文斯顿），第829-854页。
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1. Pulsinelli，W.A.、Brierley，J.B.和Plum，F.（1982）《神经年鉴》。11, 491-498.-公共医学
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