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.2005年6月；2（6）：e183。
doi:10.1371/journal.pmed.0020183。 Epub 2005年6月28日。

预防拉沙热新疫苗的研制

托马斯·盖斯伯特 1, 史蒂文·琼斯, 伊丽莎白·A·弗里茨, 艾米·舒特勒夫, 琼·盖斯伯特, 瑞恩·利布谢尔, 阿伦·格罗拉, Ute Ströher, 丽莎·费尔南多, 凯萨琳·M·达达里奥, 玛丽·C·古蒂里, 比安卡·R·莫斯, 汤姆·拉森, 丽莎·E·汉斯莱, 彼得·贾林, 海因茨·费尔德曼
附属公司

预防拉沙热新疫苗的研制

托马斯·盖斯伯特等。 公共科学图书馆医学. 2005年6月.

摘要

背景：最近，来自非洲的商业航空旅客将拉沙热输入德国、荷兰、英国和美国，凸显了新出现病毒对公共健康的挑战。目前，还没有获得许可的拉沙热疫苗，也没有实验性疫苗能够完全保护非人类灵长类动物免受致命挑战。

方法和结果：我们基于表达拉萨病毒糖蛋白的减毒重组水疱性口炎病毒载体，开发了一种抗拉萨病毒的可复制疫苗。拉沙疫苗的单次肌肉注射在非人灵长类动物中引发了针对致命拉沙病毒挑战的保护性免疫反应。在猴子中没有发现疫苗脱落，没有一只动物出现与疫苗接种相关的发烧或其他疾病症状。拉萨疫苗在四只接种疫苗和受到攻击的猴子中诱导了强烈的体液和细胞免疫反应。尽管接种疫苗的动物在攻击后7天出现短暂的拉沙病毒血症，但接种疫苗的动物没有表现出临床疾病的证据。相反，这两只对照动物出现了严重症状，包括皮疹、面部水肿和肝酶升高，最终死于拉沙感染。

结论：我们的数据表明，基于重组水疱性口炎病毒的Lassa候选疫苗在相关动物模型中是安全且高效的，能够忠实地复制人类疾病。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：提交人声明不存在相互竞争的利益。

数字

图1
图1。拉沙病毒疫苗设计和接种方案
（A） 左，表达拉沙病毒糖蛋白的重组VSV示意图。VSV糖蛋白（G）被拉萨病毒糖蛋白（LV GPC）取代。所示为核衣壳（N）、磷酸蛋白（P）、基质（M）和RNA依赖性RNA聚合酶（L）。右侧，使用针对拉沙病毒GP1和GP2的两种鼠单克隆抗体池，通过免疫电子显微镜对VSVΔG/LVGPC颗粒进行金球标记（10-nm球体）；粒子与1%醋酸铀酰形成负对比。（B） 疫苗接种和拉萨病毒挑战性研究的时间表。对食蟹猴进行了单次肌肉注射剂量为10的疫苗接种 7VSVΔG/LVGPC（四只动物）或VSV△G/ZEBOVGP（两只动物）的PFU。单次肌肉注射剂量为104拉萨病毒Josiah株PFU。箭头表示采样日期（血液和拭子）。
图2
图2。食蟹猴感染拉沙病毒后血清肝酶水平的变化
显示了四只VSVΔG/LVGPC接种猕猴（封闭符号）和两只对照猴（开放符号）的ALT（A）和AST（B）分析结果。
图3
图3。接种疫苗后非人灵长类的病毒血症和拉沙病毒的挑战
接种疫苗（A）和拉萨病毒激发（B）后，在接种疫苗和拉萨毒激发后的指定时间采集血浆，测定病毒血症水平（见图1B）。从血浆中分离RNA，并按照方法中的描述进行VSV和拉萨病毒特异性PCR。注：受试者1-4接种了VSVΔG/LVGPC，而对照组1和2接种了VSV-ΔG/ZEBOVGP。
图4
图4。拉沙病毒攻击前后非人灵长类体液免疫应答
（A） 使用已建立的ELISA测定IgG反应（见方法）。滴度表示为终点稀释。（B） 如方法所述，通过斑块减少中和试验检测中和抗体。滴定液以终点稀释液表示。注：受试者1-4接种了VSVΔG/LVGPC，而对照组1和2接种了VSV-ΔG/ZEBOVGP。
图5
图5。非人类灵长类在接种前、接种后和拉沙病毒挑战后的细胞免疫应答（IFN-γ）
在接种前（−28）、接种后（−14和0）以及用拉沙病毒（7、14和30）攻击后，在CD4-和CD8-阳性T细胞群中测定细胞内IFN-γ水平；激发于第0天进行。用表达Lassa GPC的转化细胞重新刺激后，四只动物中的三只在激发后表现出强烈的细胞反应。注：受试者1-4接种了VSVΔG/LVGPC，而对照组1和2接种了VSV-ΔG/ZEBOVGP。
图6
图6。非人类灵长类动物在接种疫苗前、接种疫苗后和拉沙病毒攻击后的细胞免疫反应（TNF-α）
在接种前（−28）、接种后（−14和0）以及用拉沙病毒（7、14和30）攻击后，在CD4-和CD8-阳性T细胞群中测定细胞内TNF-α水平；激发于第0天进行。用表达Lassa GPC的转化细胞重新刺激后，四只动物中的三只在激发后表现出强烈的细胞反应。注：受试者1-4接种了VSVΔG/LVGPC，而对照组1和2接种了VSV-ΔG/ZEBOVGP。
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