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.2005年6月15日;65(12):5380-9.
doi:10.1158/008-5472.CAN-04-4502。

芳香化酶抑制剂来曲唑长期治疗期间异种移植物和细胞中丝裂原活化蛋白激酶的激活

附属公司

芳香化酶抑制剂来曲唑长期治疗期间异种移植物和细胞中丝裂原活化蛋白激酶的激活

达尼耶拉·杰洛瓦克等。 癌症研究. .

摘要

将携带芳香化酶转染雌激素受体(ER)阳性人类乳腺癌细胞(MCF-7Ca)生长的肿瘤异种移植物的卵巢切除小鼠皮下注射10μg/d来曲唑,持续56周。肿瘤的Western blot分析显示,ERs(ERalpha)在4周时增加,但在28周和56周时减少。erbB-2和p-Shc的表达在整个治疗过程中增加,而生长因子受体结合蛋白2(Grb2)仅在来曲唑治疗的肿瘤增殖中增加(第28周和第56周)。与MCF-7Ca细胞相比,56周后从肿瘤中分离出来并在1μmol/L来曲唑中维持为细胞系(LTLT-Ca)的细胞中,ERalpha也降低,而erbB-2、适配器蛋白(p-Shc和Grb2)以及丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联中的信号蛋白增加。经MAPK激酶1/2抑制剂U0126和PD98059(IC(50)约25μmol/L)处理的LTLT-Ca细胞生长受到抑制,但MCF-7Ca细胞生长未受到抑制。PD98059(5μmol/L)还降低了MAPK活性,并将ERalpha增加到MCF-7Ca细胞的水平。表皮生长因子受体激酶抑制剂吉非替尼(ZD1839)抑制LTLT-Ca细胞的生长(IC(50)约10μmol/L),并恢复其对他莫昔芬和阿那曲唑的敏感性。在异种移植物中,联合ER下调剂富尔维斯特和来曲唑治疗,可防止erbB-2增加和MAPK激活,并在整个29周的治疗中高效抑制肿瘤生长。这些结果表明,阻断ER和生长因子介导的转录可最有效地抑制ER阳性乳腺癌细胞的生长。

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