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.2005年6月21日；102(25):8966-71.
doi:10.1073/pnas.0502678102。 Epub 2005年6月10日。

狗心脏中的干细胞具有自我更新、克隆形成和多潜能，并再生梗死心肌，改善心脏功能

阿克塞尔·林奇 1, 帕特里克·米勒, 达里亚·努尔津斯卡（Daria Nurzynska）, 克劳迪娅·卡萨萨, 丹尼尔·托雷拉, 安吉洛·纳西姆本尼, 克洛蒂尔·卡斯塔尔多, 斯特凡诺·卡斯卡佩拉, 迈克尔·博姆, 费德里科·奎尼, 康拉德·乌尔巴内克, 安娜罗莎·莱里, 托马斯·欣茨, 扬·卡伊斯图拉, 比罗·安韦萨
附属公司

狗心脏中的干细胞具有自我更新、克隆形成和多潜能，并再生梗死心肌，改善心脏功能

阿克塞尔·林奇等。 美国国家科学院院刊. .

摘要

本研究的目的是确定大型哺乳动物的心脏是否含有心脏祖细胞，这些祖细胞可调节器官内环境稳定并在梗死后再生死亡心肌。我们报告说，狗心脏具有一个心脏干细胞池，其特征是具有自我更新、克隆形成和多潜能的未分化细胞。这些克隆原细胞和早期承诺的子代具有肝细胞生长因子（HGF）-c-Met和胰岛素样生长因子1（IGF-1）-IGF-1受体系统，可以被激活以诱导其迁移、增殖和存活。因此，将超声计量晶体植入由闭塞的左前降支冠状动脉供血的左室壁区域，在慢性器械化犬体内诱发心肌梗死。梗死后，心肌内注射HGF和IGF-1以刺激常驻心脏祖细胞。这种干预导致梗死区内心肌细胞和冠状血管的形成。新生成的心肌细胞表达心肌细胞特有的核蛋白和细胞质蛋白：在细胞核中检测到MEF2C，而在细胞质中检测到α-肌动蛋白、心肌肌球蛋白重链、肌钙蛋白I和α-肌球蛋白。连接蛋白43和N-钙粘蛋白也存在。心肌重建导致梗死心脏的收缩性能显著恢复。总之，激活受损犬心脏中的常驻原始细胞可以促进死亡组织的显著恢复，同时心脏功能也会逐步改善。这些结果表明，能够激活心肌生长储备的策略在缺血性损伤后的心脏修复中可能很重要。

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数字

图1。
图1。
心脏祖细胞。(A类和B类)当将c-kit、MDR1或Sca-1样阳性的单个祖细胞放置在单孔中时，生成多细胞克隆(A类相位对比显微镜）。单个c-kit阳性细胞产生的克隆(B类，绿色）。(C类)在分化培养基中扩增的克隆产生心肌细胞、SMC和EC。（比例尺，10μm）(D类)心脏祖细胞通过Western blotting表达HGF、c-Met、IGF-1和IGF-1受体。Actin显示加载条件。
图2。
图2。
急性梗死心脏中的心脏祖细胞。非治疗组冠状动脉闭塞8小时后梗死心肌切片(A类)和经GF处理的(B类——F类)心脏。(A类)c-kit-MDR1阳性的心脏前体细胞（绿色，箭头）和心肌细胞因凋亡而死亡（发夹1，白色）。(B类)显示边界区存活心肌（BZ）和梗死区死亡心肌（MI）。c-kit-MDR1阳性细胞（绿色，箭头形）是可行的，如没有发夹1和细胞核有碘化丙啶染色所示。相反，心肌细胞都是凋亡的（发夹1，白色）。(C类)同样，在梗死节段的中心，c-kit-Sca-1样阳性细胞（绿色箭头）是活的，并分散在死亡的心肌细胞中。(D类和E类)类似地，c-kit-MDR1-Sca-1-like阳性祖细胞（绿色）位于边缘(D类)，梗死(E类)和远端心肌（RM）(F类)GF处理的心脏表达Ki67（黄色箭头）。在D类和E类，复制祖细胞位于死亡的心肌细胞之间（发夹1，白色）。（比例尺，10μm）
图3。
图3。
GFs改善梗死后局部心脏功能。显示了用超声测微计晶体测量的心肌收缩。(左侧)冠状动脉闭塞前的基线情况。(居中)梗死后2天的记录。(赖特)梗死后28天的记录。(A类)来自未经处理的心脏梗死段的数据。(B类和C类)来自GF处理的心脏梗死节段的数据。所有面板都显示了梗死节段完全收缩期膨出的数据。在A类2天时功能丧失和反常运动(底部居中)28天后仍然存在(右下角). 相反，在B类和C类2天时功能丧失和反常运动(底部居中之后28天收缩明显恢复(右下角每个）。左室压；SL，段长度。
图4。
图4。
GF治疗的心脏梗死后心肌再生。新形成的心肌细胞聚集在一起（α-肌动蛋白，红色，箭头）。疤痕区域可见于A类（胶原蛋白I-III，蓝色）。(C类)细胞核中明亮的荧光对应于新形成心肌细胞的BrdUrd标记。PI，碘化丙啶（绿色）。（比例尺，100μm）
图5。
图5。
GF治疗的心脏梗死后冠状动脉的形成。(A类)再生心肌细胞（心肌肌球蛋白重链，红色）和冠状动脉的高倍放大，其中SMCs对α-平滑肌肌动蛋白阳性（黄色），EC对血管性血友病因子阳性（绿色）。(B类和C类)小动脉(B类)和毛细血管(C类)含有红细胞（绿色）。BrdUrd在细胞核中表现为白色荧光点。（比例尺，10μm）
图6。
图6。
GFs可改善梗死后的心脏功能。显示了心肌再生程度与局部和整体心室功能指数之间的线性相关性。
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