跳到主页内容
美国国旗

美国政府的官方网站

Dot政府

gov意味着它是官方的。
联邦政府网站通常以.gov或.mil结尾。之前分享敏感信息，确保你在联邦政府政府网站。

Https系统

该站点是安全的。
这个https（https）：//确保您连接到官方网站，并且您提供的任何信息都是加密的并安全传输。

访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
比较研究
。2005年6月14日；102(24):8573-8.
doi:10.1073/pnas.0503224102。 Epub 2005年6月3日。

NF1肿瘤抑制因子对TSC2和mTOR的调节至关重要

科里·M·约翰内森 1, 伊丽莎白·雷泽克（Elizabeth E Reczek）, 玛丽安·F·詹姆斯, 希尔德·布雷姆斯, 埃里克·莱吉斯, 凯伦·齐卓斯基
附属机构
比较研究

NF1肿瘤抑制因子对TSC2和mTOR的调节至关重要

科里·M·约翰内森等。 美国国家科学院程序。 。

勘误表in

  • 美国国家科学院院刊2005年11月1日；102(44):16119

摘要

NF1抑癌基因的功能丧失突变是家族性癌症综合征I型神经纤维瘤病（NF1）的基础。NF1编码的蛋白质，神经纤维蛋白，作为Ras-GTP酶激活蛋白（RasGAP）发挥作用。因此，Ras的放松管制被认为有助于NF1的发展。然而，参与疾病发病机制的关键效应途径仍然未知。我们在这里表明，mTOR通路受到神经纤维蛋白的严格调控。mTOR在缺乏NF1的原代细胞和缺乏生长因子的人类肿瘤中均被组成性激活。这种异常激活依赖于Ras和PI3激酶，并通过AKT磷酸化和失活TSC2编码的蛋白块茎介导。重要的是，来自NF1患者的肿瘤细胞系和需要NF1缺乏转化的基因工程细胞系统对mTOR抑制剂雷帕霉素高度敏感。此外，虽然我们表明内源性Ras的激活导致在这种疾病状态下构成mTOR信号，但我们也证明在正常细胞中Ras对各种生长因子的mTOR响应信号有不同的需求。因此，这些发现确定NF1肿瘤抑制因子是TSC2和mTOR不可或缺的调节因子。此外，我们的结果还表明Ras在正常和致瘤环境中mTOR的激活中起着关键作用。最后，这些数据表明雷帕霉素或其衍生物可能是NF1的可行治疗方法。

PubMed免责声明

数字

图1。
图1。
mTOR通路在1号机组-/-MEF公司。(A类)血清缺乏原代细胞的Western blot分析Nf1型+/+和1号机组-/-中小微企业。缩写如下：NF1，神经纤维蛋白；在T389磷酸化的p70S6K、pS6K；pAKT，Akt在S473磷酸化；RAPA、雷帕霉素。对细胞进行血清饥饿处理，并用雷帕霉素（20 nM）处理30分钟。(B类)原发性肝癌的Western blot分析1号机组+/+和1号机组-/-氨基酸（AA）缺失的MEF。
图2。
图2。
正常和1号机组-/-成纤维细胞需要活性Ras。(A类)Ras GTP水平通过在表达NF1-GRD或空载体的细胞中使用下拉分析进行定量(左侧). 显示了从下拉分析（PD）中分离出的GTP-结合Ras和总细胞提取物（TCE）中存在的总Ras蛋白。蛋白质印迹分析1号机组+/+和1号机组-/-表示NF1-GRD或空向量的MEF(赖特). (B类)表达NF1-GRD或空载体的血清饥饿3T3成纤维细胞对200 nM胰岛素的反应的Western分析(顶部)，6μM LPA(中部)，或20 ng/ml PDGF(底部)在指定的时间内。
图3。
图3。
PI3激酶途径在1号机组-/-初级MEF导致块茎蛋白失活。(A左边)血清缺乏的蛋白质印迹分析1号机组+/+和1号机组-/-MEF公司。缩写如下：pS6K，p70S6K在T389磷酸化；pAKT，AKT在S473磷酸化；pTub-T1462，块茎蛋白在T1462磷酸化；pTub-S939，块茎蛋白在S939磷酸化。(A正确)血清饥饿状态下块茎蛋白磷酸化的Western blot分析1号机组-/-二甲基亚砜、雷帕霉素或沃特曼治疗后的MEF。(B左侧)用血凝素标记的p70S6K报告基因转染表达pLKO慢病毒载体或针对NF1的短发夹RNA（shRNA）的HEK293细胞。(B右侧)表达针对NF1的shRNA的HEK293细胞转染了所示的块茎蛋白或NF1-GRD构建物以及血凝素标记的p70S6K报告子。缩写如下：Tub-WT，野生型块茎；Tub-SATA，AKT磷酸化位点S939/T1462处丙氨酸突变的块茎蛋白。用所示抗体对血凝素免疫沉淀物（HA-IP）和总细胞提取物（TCE）进行免疫印迹。
图4。
图4。
NF1型-/-肿瘤细胞表现出mTOR过度激活，对雷帕霉素高度敏感。(A类)两个独立来源的匹配患者的蛋白质印迹分析NF1型+/-和NF1型-/-施旺细胞在0.1%不含外源性生长因子的血清中生长。(B类)免疫印迹分析NF1型-/-用以下浓度的抑制剂处理肿瘤细胞株30分钟：DMSO，0.1%；雷帕霉素，20 nM；沃特曼，200 nM。(C类)NF1型-/-肿瘤细胞系在指定浓度的雷帕霉素存在下生长7天，并计数为三份。
图5。
图5。
雷帕霉素抑制软琼脂中菌落生长1号机组-转化细胞缺陷。(A类)1号机组+/+和1号机组-/-选择用显性阴性p53（pBabe-hygro-p53DD）和腺病毒E1A（pLPC-E1A12S）逆转录的MEF，并将其置于软琼脂中。(B类)1号机组-/-MEFs（在A类)在软琼脂中以指定浓度的雷帕霉素培养。
请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

查看所有类似文章

引用人

  • Nf1突变破坏小鼠活动依赖性少突胶质可塑性和运动学习。
    Pan Y、Hysinger JD、Yalçcon n B、Lennon JJ、Byun YG、Raghavan P、Schindler NF、Anastasaki C、Chatterjee J、Ni L、Xu H、Malacon K、Jahan SM、Ivec AE、Aghoghovwia BE、CW山、Nagaraja S、Schearfer S、Attardi LD、Gutmann DH、Monje M。 Pan Y等人。 自然神经科学。2024年5月30日。doi:10.1038/s41593-024-01654-y。打印前在线。 自然神经科学。2024 PMID：38816530
  • 造血干细胞和祖细胞中镶嵌结构变异的细胞类型特异性后果。
    Grimes K、Jeong H、Amoah A、Xu N、Niemann J、Raeder B、Hasenfeld P、Stober C、Rausch T、Benito E、Jann JC、Nowak D、Emini R、Hoenicka M、Liebold A、Ho A、Shuai S、Geiger H、Sanders AD、Korbel JO。 Grimes K等人。 自然遗传学。2024年5月28日。doi:10.1038/s41588-024-01754-2。打印前在线。 自然遗传学。2024 PMID：38806714
  • NF-1相关肿瘤的过去、现在和未来治疗策略。
    Na B、Shah SR、Vasudevan HN。 Na B等人。 Curr Oncol Rep.2024年5月6日。doi:10.1007/s11912-024-01527-4。打印前在线。 Curr Oncol报告2024。 PMID：38709422 审查。
  • 巨大视网膜星形细胞瘤：一例罕见的年轻女性结节性硬化病例报告。
    Thakkar K、Raveena F、Kumar A、Mal D、Kumar D、Ahuja N、Mandhan R、Baig A、Singh M、Shah H、Sajjad T、Singh M。 Thakkar K等人。 病例报告神经内科，2024年4月24日；2024:5559615. doi:10.1155/2024/5559615。eCollection 2024年。 2024年神经病学案例报告。 PMID：38694182 免费PMC文章。
  • 果蝇属对理解神经纤维瘤病的贡献1。
    Atsoniou K、Giannopoulou E、Georganta EM、Skoulakis EMC。 Atsoniou K等人。 细胞。2024年4月21日；13(8):721. doi:10.3390/cells13080721。 细胞。2024 PMID：38667335 免费PMC文章。 审查。
查看所有“被引用”文章

工具书类

    1. Riccardi，V.M.（1992）《神经纤维瘤病：表型、自然史和发病机制》（约翰·霍普金斯大学出版社，巴尔的摩）。
    1. Bader，J.L.（1986）《纽约科学院年鉴》。科学。486, 57-65.-公共医学
    1. Basu，T.N.，Gutmann，D.H.，Fletcher，J.A.，Glover，T.W.，Collins，F.S.&Downward，J.（1992）《自然》356，713-715。-公共医学
    1. DeClue，J.E.，Papageorge，A.G.，Fletcher，J.A.，Diehl，S.R.，Ratner，N.，Vass，W.C.&Lowy，D.R.（1992）Cell 69，265-273。-公共医学
    1. Kim，H.A.、Rosenbaum，T.、Marchionni，M.A.、Ratner，N.和DeClue，J.E.（1995）癌基因11，325-335。-公共医学

出版物类型