Segmental duplications and copy-number variation in the human genome

doi:10.1086/431652

.2005年7月；77(1):78-88.

doi:10.1086/431652。 Epub 2005年5月25日。

人类基因组中的片段复制和拷贝数变异

安德鲁·夏普¹, 德文·P·洛克, 肖恩·德·麦格拉思, 泽成, 杰弗里·A·贝利, 瑞亚·U·瓦伦特, 丽莎·佩茨, 罗伊登·克拉克, 斯图亚特·施瓦茨, 里克·塞格拉夫斯, 瓦妮莎·奥斯罗夫, 唐娜·艾伯特森, 丹尼尔·平克尔, 埃文·埃希勒

附属公司

PMID： 15918152
预防性维修识别码： PMC1226196型
内政部： 10.1086/431652

人类基因组中的片段复制和拷贝数变异

安德鲁·夏普等。美国人类遗传学杂志. 2005年7月.

.2005年7月；77(1):78-88.

doi:10.1086/431652。 Epub 2005年5月25日。

作者

安德鲁·J·夏普¹, 德文·P·洛克, 肖恩·德·麦格拉思, 泽成, 杰弗里·A·贝利, 瑞亚·U·瓦伦特, 丽莎·佩茨, 罗伊登·克拉克, 斯图尔特·施瓦茨, 里克·塞格拉夫斯, 瓦妮莎·奥斯罗夫, 唐娜·艾伯特森, 丹尼尔·平克尔, 埃文·埃希勒

附属

¹华盛顿大学医学院基因组科学系，西雅图，WA 98195，美国。

PMID： 15918152
预防性维修识别码： PMC1226196型
内政部： 10.1086/431652

摘要

人类基因组包含许多高度同源的重复序列块。这种高阶结构为与基因组疾病相关的重组和反复染色体重排提供了底物。然而，对正常变异中节段重复的作用尚未进行评估。根据人类基因组的复制结构，我们定义了一组130个潜在重排热点，并构建了一个靶向细菌人工染色体（BAC）微阵列（2194个BAC），通过阵列比较基因组杂交评估这些区域的拷贝数变化。使用我们的片段重复BAC微阵列，我们筛选了47名代表四大洲人群的正常个体，我们确定了119个拷贝数多态性（CNP）区域，其中73个区域以前未报告。我们观察到，与对照BACs相比，热点区域内的重复和缺失频率相等，CNPs富集4倍（P<0.00001），这表明片段重复是人类基因组大规模变异的主要催化剂。重要的是，在CNP区域内，片段重复本身也显著增加了4倍以上。几乎无一例外，CNP并不局限于一个群体，这表明这些事件要么是重复发生的，在多个创始人中独立发生，要么存在于早期人群中。我们的研究表明，片段重复定义了染色体重排的热点，可能是正常变异和基因组疾病的介质，并且它表明考虑基因组结构可以显著改进大规模重排的确定。我们专门的节段重复BAC微阵列和相关的结构多态性数据库将为人类基因组疾病的未来表征提供重要资源。

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数字

图1
基于基因组结构为阵列CGH选择BAC的目标设计策略。我们假设，大的、高度同源的节段重复的存在使基因组的某些区域通过非等位基因同源重组而易发生微缺失和/或微重复（Bailey等人，2002）。所谓的“重排热点”是指存在长度大于10kb、相似度大于95%的侧翼染色体内重复，并由50kb到10Mb的中间序列分隔开。对于每个区域，我们选择了完全包含在每个重排热点内的BAC、重叠片段重复的BAC以及用于微阵列制造的外围唯一序列中的BAC。SD微阵列共包含2194个BAC。

图2
CNP区域微小等位基因的观察。47个样本被归类为美洲印第安人、撒哈拉以南非洲（比亚卡人和姆布蒂人）、白人（捷克人和德鲁兹人）和亚洲人（中国人和日本人），并绘制了119个CNP（见附录A中的表A2[仅在线]）。在参考样本代表罕见等位基因的情况下（即大多数个体的荧光强度比发生变化），我们将CNP归类为小等位基因变体。一些先前识别的CNP用条形图上方的数字表示：1=*CHRNA7/CHRFAM7A型*第15q13.3节（Riley等人，2002年）；2个=*IGVH（IGVH）*/*SLC6A8型*/*清洁发展机制*16p11.2处的假基因簇（Barber等人，1999年）；3 =*CCL3-L1/CCL4-L1*第17q12页（Townson等人，2002年）；4 =*IGHG1型*14q32.33的基因簇（Sasso等人，1995）；5 =*IGL公司*22q11.22的基因簇（van der Burg et al.2002）；6 =*NF1/IGVH/GABRA5*15q11.2-q13的假基因扩增（Fantes等人，2002）；7=β-防御素基因簇位于8p23.1（Hollox等人，2003）。

图3
阵列CGH检测CNP，FISH验证。*A、，*GM10473A（一只比亚卡雌性）的基因组图谱。经过质量筛选，根据2003年7月基因组组装中的物理位置，从1pter到Yqter顺序排列了1967个BAC克隆(*X（X）*-轴）。每个数据点表示平均对数₂试验比率：单个杂交试验中每个BAC的三个重复点的参考强度(*Y（Y）*-轴）。用反向标记（染料交换）重复每次杂交，克隆产生对数₂在两个实验中，与所有常染色体克隆的平均值偏离>2 SD的比率被归类为变异。参考DNA为男性；因此，位于性染色体上的克隆显示对数₂雌雄杂交比例一致。圈出了三个先前报告的CNP：8p23.1处的β-防御素基因簇（Hollox等人，2003）(*实心圆*)，的*IGHG1型*14q32.33的基因簇（Sasso等人，1995）(*虚线圆圈*)、和*IGVH公司*/*SLC6A8型*/*清洁发展机制*16p11.2处的假基因簇（Barber等人，1999年）(*虚线圆圈*). 一个新的变异位点，RP11-136P13（染色体10:81097351–81263857[*绿色圆圈*])，生成的日志₂重复杂交的比率为0.44和0.48。*B、，*RP11-136P13的FISH确认，它完全由分段复制序列组成，因此当用作FISH探针时显示双重信号(绿色). 然而，间期细胞核中的额外信号显示了GM10473A中该位点的多态性。一个控制探头(红色)证实细胞是二倍体。另外两名受试者也观察到这种重复。*C、，*GM10493（一种比亚卡病毒）第8染色体的阵列CGH图谱。克隆按物理距离从8pter（以kb为单位）排序(*X（X）*-轴），错误栏显示日志的SD₂来自三个复制点的比率。两个相邻克隆，RP11-159F11和RP11-46M15(*红色圆圈*)，生成的日志₂比率为0.41，表示存在重复。产生原木的BAC₂本实验中的比率为−0.81(*虚线圆圈*)在重复染料摆动杂交中未得到证实；因此，它被归类为非变异。*D、，*使用RP11-159F11作为FISH探针，中期细胞中8号染色体同源物上的信号强度增加，在间期细胞中分解为双信号，证实该区域存在重复。在GM17051中也观察到8p23.2的重叠但不相同的重复。

图4
在第15号染色体上检测到CNP。对于研究的47个人中的每一个人，相对重复(绿色)和删除(红色)用不变的BAC以灰色显示。在15q11-q13区域具有已知拷贝数变化的三名患者中，可以清楚地看到不同大小的缺失和重复（Locke等人，2004年）。请注意，正如预期的那样，在我们的人群调查中，47个正常个体（94条染色体）中没有一个在这些与疾病相关的区域出现变异。图中还显示了大小大于10 kb且同一性大于95%的片段重复的位置(*粉红色*)和重新排列阵列上表示的热点(蓝色)，这说明了阵列的目标性质。每个勾号代表5 Mb，序列组合中的间隙由灰色条表示。

图5
阵列CGH检测到的拷贝数变异位点的全基因组图。CNP的位置由每条染色体上的彩色条表示。单个个体中发现的相对缺失以橙色显示，多个个体中观察到的缺失以红色显示。单个个体中识别出的相对重复以绿色显示，而多个个体的重复以蓝色显示。在不同个体中同时显示相对缺失和相对重复的CNP显示为紫色（不按比例）。图中还显示了大小大于10 kb且同一性大于95%的片段重复的位置(*每条染色体上方的粉色条*). 每个勾号代表20 Mb，序列组合中的间隙由灰色条表示。

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