Increased glutathione S-transferase activity rescues dopaminergic neuron loss in a Drosophila model of Parkinson's disease

doi:10.1073/pnas.0501078102

比较研究

.2005年5月31日；102(22):8024-9.

doi:10.1073/pnas.0501078102。 Epub 2005年5月23日。

谷胱甘肽S-转移酶活性增加可挽救帕金森病果蝇模型中多巴胺能神经元的缺失

亚历山大·惠特沃思¹, 多萝西·A·西奥多, 杰西卡·格林, 海伦·贝内斯, 保罗·D·韦斯, 利奥·J·帕兰克

附属公司

PMID： 15911761
预防性维修识别码：项目经理1142368
内政部： 10.1073/pnas.0501078102

比较研究

谷胱甘肽S-转移酶活性增加可挽救帕金森病果蝇模型中多巴胺能神经元的缺失

亚历山大·惠特沃思等。美国国家科学院程序. 2005.

.2005年5月31日；102(22):8024-9.

doi:10.1073/pnas.051078102。 Epub 2005年5月23日。

作者

亚历山大·惠特沃思¹, 多萝西·A·西奥多, 杰西卡·格林, 海伦·贝内斯, 保罗·D·维斯, 利奥·J·帕兰克

附属

¹华盛顿大学医学院基因组科学系，西雅图，WA 98195，美国。a.whitworth@sheffield.ac.uk

PMID： 15911761
预防性维修识别码：项目经理1142368
内政部： 10.1073/pnas.0501078102

摘要

parkin基因的功能丧失突变是早发性帕金森综合征的主要原因。为了探索parkin功能丧失导致神经退行性变的机制，我们对果蝇进行了遗传学研究。在这里，我们发现果蝇帕金突变体显示大脑中多巴胺能（DA）神经元亚群的退化。谷胱甘肽S-转移酶S1（GstS1）基因的失能突变增强了parkin突变体的神经退行性表型，该基因在修改parkin表型的基因的无偏遗传筛查中被鉴定。此外，多巴胺神经元中GstS1的过度表达抑制了帕金突变体的神经变性。鉴于先前关于散发性帕金森病（PD）谷胱甘肽代谢和氧化应激改变的证据，这些数据表明果蝇帕金突变体中DA神经元丢失的机制与散发性PD的机制相似。此外，这些发现确定了治疗PD的潜在治疗方法。

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数字

**图1。**
DA神经元的一个子集在*停车场*突变体。(A类)图中显示了成人主要DA神经元簇的位置*果蝇属*大脑。PAL，前脑前外侧；PPM，原椎体后内侧；VUM，腹侧未配对内侧。PAL簇位于相同位置，但位于PPL1簇的前面，如箭头所示。(B类)用抗TH染色的WT成人大脑的投影Z系列共焦图像标记DA神经元。盒状断面内的DA神经元在高倍镜下显示C类和D类. (C类和D类)来自WT的代表性图像(C类)和*停车场*突变体(D类)大脑老化20天。在PPL1簇中检测到较少的DA神经元*停车场*与WT相关的突变体(E类和F类)WT中每个主要DA神经元簇中DA神经元的数量（黑条）和*停车场*1日龄突变体（灰条）(E类)和20日龄(F类)成年苍蝇。*停车场*突变体在1日龄时表现出PPL1神经元数量的显著减少(*,*P（P）*< 0.05). 神经元缺失*停车场*20日龄时，PPL1簇中的突变体更为广泛(*******,*P（P）*< 0.0001). 使用Student’st吨测试。n指用于神经元计数的大脑数量。动物纯合子*停车场*无效等位基因*公园²⁵*或携带同基因*公园^{风险价值评估}*具有WT等位基因的染色体*停车场*，用于这些分析。

**图2。**
神经元缺失*停车场*突变体是DA神经元的特异性突变体，主要是由于DA神经元失去了对细胞的自主需求*停车场*(A类–C类)TH-GAL4驱动GFP的表达(A类)和抗TH(B类)染色显示信号高度共定位(C类). 中的装箱区域C类标记PPL1簇并在中放大C类′.(D类)20日龄成人GFP阳性神经元的分析*停车场*携带TH-GAL4驱动因子和UAS-GFP转基因的突变体和年龄匹配的WT对照证实了PPL1-DA神经元簇中的细胞丢失*停车场*突变体(**,*P（P）*<0.005，学生的t吨测试）。(E类)通过表达*停车场*使用TH-GAL4驱动器的转基因与*停车场*突变体或*停车场*仅携带TH-GAL4驱动器的突变体。TH-GAL4驱动因子中GAL4的表达对DA神经元的活性没有显著影响。(**,*P（P）*< 0.001; Δ,*P（P）*= 0.3) (F类)图中显示了成人大脑中所有主要的5-羟色胺能神经元。SP，食管下；LP，侧前脑；IP，下内侧原脑。(*G公司*)用抗5-羟基酪氨酸染色的WT成人大脑的典型共焦显微照片显示了5-羟色胺能神经元。(*H（H）*)在20天大的成年人中，5-羟色胺能神经元的数量没有显著差异*停车场*突变体相对于年龄匹配的对照，表明神经元损失是DA神经元的一个子集所特有的。使用ANOVA和Bonferroni的事后检验来计算计划比较的统计显著性。直方图中显示的数字是指用于神经元计数的大脑数量。*公园²⁵*或*公园^{风险价值评估}*纯合子用于所有神经元活性分析。

**图3。**
GstS1活性改变*停车场*突变体。(A类)功能丧失等位基因*GstS1公司*加强攀爬缺陷*停车场*突变体。每次功能损失*GstS1公司*等位基因，*EP2223型*,*k09303型*,*k08805型*、和*04227*该分析中使用的是杂合子，WT等位基因为*GstS1公司*.公园²⁵或*公园^{风险价值评估}*纯合子用于所有攀爬试验。增强*停车场*每个人的攀爬缺陷*GstS1公司*等位基因显著(*P（P）*<0.005，学生的t吨测试）。(B类)肌肉GAL4转基因（24B）直接表达GstS1转基因（UAS-GstS1）可缓解两组患者的部分攀爬缺陷*停车场*低形态突变体(*公园^Z472号*和*公园^Z3678号*). 抑制GstS1过度表达引起的上升缺陷是显著的(**,*P（P）*<0.001）由学生t吨测试。

**图4。**
GstS1活性影响DA神经元活性*停车场*突变体。(A类)A类*GstS1公司*无效等位基因(*GstS1公司^M26型*)转换为删除*GstS1公司*地区[*Df（2R）ED1*]增强1日龄PPL1簇中检测到的DA神经元丢失*停车场*突变体。*GstS1公司*无效突变体(*GstS1公司^M26型*/*英国国防部*)在WT中单独显示DA神经元没有丢失*停车场*背景。(B类)转基因过表达GstS1可显著抑制20日龄DA神经元的丢失*停车场*突变体（公园²⁵，TH-G4；UAS-GstS1）。GstS1的拯救程度与转基因表达*停车场*DA神经元（公园²⁵，TH-G4；UAS园区）。使用ANOVA和Bonferroni的事后检验来计算计划比较的统计显著性。(*,*P（P）*<0.05;**,*P（P）*< 0.001; Δ,*P（P）*= 0.3). 条形图中显示的数字是指为神经元计数而分析的大脑数量。*公园²⁵*或*公园^{风险价值评估}*纯合子用于所有神经元活性分析。

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