A common haplotype in the complement regulatory gene factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration

doi:10.1073/pnas.0501536102

比较研究

.2005年5月17日；102(20):7227-32.

doi:10.1073/pnas.0501536102。 Epub 2005年5月3日。

补体调节基因因子H（HF1/CFH）中的一种常见单倍型使个体易患年龄相关性黄斑变性

附属公司

PMID： 15870199
预防性维修识别码：项目编号：1088171
内政部： 10.1073/pnas.0501536102

比较研究

补体调节基因因子H（HF1/CFH）中的一种常见单倍型使个体易患年龄相关性黄斑变性

格雷戈里·海格曼等。美国国家科学院程序. 2005.

.2005年5月17日；102(20):7227-32.

doi:10.1073/pnas.0501536102。 Epub 2005年5月3日。

附属

¹美国爱荷华州爱荷华市爱荷华大学细胞生物学和功能基因组实验室眼科和视觉科学系，IA 52240。gregory-hageman@uiowa.edu

PMID： 15870199
预防性维修识别码：项目编号：1088171
内政部： 10.1073/pnas.0501536102

摘要

老年性黄斑变性（AMD）是发达国家老年人不可逆失明的最常见原因。我们以前的研究表明补体激活参与了AMD标志性病变——血肿的形成。在这里，我们发现因子H（HF1）是替代补体途径的主要抑制剂，在视网膜色素上皮内积聚并合成。由于先前的连锁分析将含有因子H基因（HF1/CFH）的染色体1q25-32确定为AMD易感性位点，因此我们分析了两个独立队列中HF1的遗传变异，这两个队列包括大约900例AMD患者和400名匹配的对照。我们发现八种常见的HF1单核苷酸多态性与AMD相关；两种常见的错义变体表现出高度显著的相关性（I62V，chi2=26.1，P=3.2x10（-7）和Y402H，chi2=54.4，P=1.6x10（-13））。单体型分析表明，多种HF1变异体可提高或降低AMD的风险。AMD患者和对照组中一种常见的高危单倍型的出现频率分别为50%和29%[比值比（OR）=2.46，95%可信区间（1.95-3.11）]。该单倍型的纯合子占24%的病例和8%的对照[OR=3.51，95%置信区间（2.13-5.78）]。还鉴定了几个保护性单倍型（OR=0.44-0.55），进一步表明HF1在AMD的发病机制中起作用。我们认为，当与诸如感染等触发事件相结合时，替代补体途径调节器中的遗传变异是AMD在人群中占很大比例的基础。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
HF1的免疫定位(一-*H（H）*)和MAC（C5b-9）(我-*L（左）*)RPE/脉络膜（Chor）复合体。视网膜；德鲁森医生。(一-D类)自身荧光RPE脂褐素颗粒为红色（Cy3通道）。(一和B类)一名患有萎缩性AMD的84岁男性的共焦免疫荧光图像。抗-HF1抗体（圣地亚哥先进研究技术公司）标记了drusen和subRPE空间（绿色；Cy2通道）中的亚结构元素（箭头）。这些元素还通过使用针对C3片段（iC3b、C3d和C3dg）的抗体来显示IR。脉络膜毛细血管腔内的抗HF1标记（星号）反映了循环中的HF1。（比例尺：一，5微米；B类，3微米）(C类和D类)一名83岁男性AMD患者（抗HF1抗体；圣地亚哥奎德尔）（绿色）的丘疹和RPE亚区HF1的共焦定位。(C类)Drusen IR是均匀的。(D类)HF1 IR存在于整个脉络膜和RPE下间隙（箭头）。（比例尺：C类，10微米；D类，20微米）(E类-*L（左）*)RPE细胞质和脉络膜中的棕色色素是黑色素。(E类和F类)79岁供体眼球中HF1在玻璃疣中的定位。(E类)抗-HF1单克隆抗体标记（Quidel）（紫色反应产物）在核膜、BM和脉络膜毛细血管壁上明显可见（箭头）。(F类)同一只眼睛的对照组没有一级抗体。缺少标签。（比例尺：E类，10微米；F类，10微米）(*G公司*和*H（H）*)HF1在黄斑的定位。(*G公司*)78岁AMD患者的骨髓、脉络膜毛细血管壁和毛细血管间柱（箭头所示）有广泛的标记。(*H（H）*)无AMD供体黄斑部的对照切片；更不用说标签了。（比例尺：*G公司*，20微米；*H（H）*，20微米）(我和J型)C5b-9在黄斑下RPE脉络膜中的定位(我)和黄斑外(J型)在81岁AMD捐赠者的同一只眼睛里。(我)强烈的抗C5b-9 IR与核糖核酸酶、BM和脉络膜毛细血管内皮有关。(J型)黄斑外，BM附近只有零星标记。（比例尺：我，20微米；J型，20微米）(*K（K）*和*L（左）*)AMD供体黄斑区C5b-9的定位(*K（K）*)以及来自没有AMD的第二个供体(*L（左）*). (*K（K）*)抗C5b-9标记主要与脉络膜毛细血管壁（黑色箭头）和毛细血管间柱（白色箭头）有关。AMD眼睛的标记要强烈得多。请注意，同一捐赠者的黄斑中的抗HF1标记模式非常相似(*G公司*). （比例尺：*K（K）*，15微米；*L（左）*，20微米）

**图2。**
的示意图*HF1型*/*CFH公司*基因。图的顶部显示了分析中使用的11个SNP的大致位置。编码的HF1蛋白包含20个SCR、一个RGD结构域和N-连接的糖基化位点（潜在位点“P”）。根据参考文献中公布的数据，病原体和其他底物的大致结合位点如下图所示。和。地图没有按比例绘制。

**图3。**
关联分析*HF1型*单倍型。一组八个信息量最大的SNPHF1型选择并分析哥伦比亚病例和对照组中的成对连锁不平衡基因。R2和D′值。显示频率>3%的所有单倍型。计算了病例和对照组比较的OR，95%的CI显示在括号中。还显示了病例（CAS）和对照（CON）中单倍型的估计频率。主要危险单倍型（H1）显示在深色阴影中，保护单倍型显示在浅色阴影中。仅在这些风险和保护性单倍型中发现的SNP被装箱。进行二倍体分析以评估显性和隐性效应。H1单倍型（H1/H1）的纯合子具有显著风险，H2/H2个体受到显著保护。有关分析和访问其他数据的详细信息，请参阅*支持文本：统计分析*.

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中的注释

年龄相关性黄斑变性炎症过程的证据得到了新的支持。
博克·D。博克·D。美国国家科学院院刊2005年5月17日；102(20):7053-4. doi:10.1073/pnas.0502819102。Epub 2005年5月10日。美国国家科学院院刊，2005年。 PMID：15886281 免费PMC文章。没有可用的摘要。

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1. van Leeuwen，R.，Klaver，C.C.，Vingerling，J.R.，Hofman，A.&de Jong，P.T.（2003）《欧洲流行病学杂志》。18, 845-854.-公共医学
1. Klein，M.L.和Francis，P.J.（2003）《眼科学》。临床。北美洲16567-574。-公共医学
1. Tuo，J.、Bojanowski，C.M.和Chan，C.C.（2004）Prog。视网膜眼睛研究23，229-249。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Klaver，C.C.，Wolfs，R.C.，Assink，J.J.，van Duijn，C.M.，Hofman，A.&de Jong，P.T.（1998）Arch。眼科学。116, 1646-1651.-公共医学

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