Acquired resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain

doi:10.1371/journal.pmed.0020073

案例报告

.2005年3月；2（3）：e73。

doi:10.1371/journal.pmed.0020073。 Epub 2005年2月22日。

肺腺癌对吉非替尼或埃洛替尼的获得性耐药与EGFR激酶结构域的第二个突变相关

威廉·鲍¹, 文森特·米勒, 卡特琳娜A Politi, 格雷戈里·雷利, 罗梅尔·索瓦尔, 莫林·F·扎科夫斯基, 马克·G·克里斯, 哈罗德·瓦莫斯

附属公司

PMID： 15737014
预防性维修识别码： PMC549606型
内政部： 10.1371/期刊.pmed.0020073

案例报告

肺腺癌对吉非替尼或埃洛替尼的获得性耐药与EGFR激酶结构域的第二个突变相关

威廉·鲍等。公共科学图书馆医学. 2005年3月.

.2005年3月；2（3）：e73。

doi:10.1371/journal.pmed.0020073。 Epub 2005年2月22日。

作者

威廉·鲍¹, 文森特·米勒, 卡特琳娜A Politi, 格雷戈里·雷利, 罗梅尔·索瓦尔, 莫林·F·扎科夫斯基, 马克·G·克里斯, 哈罗德·瓦莫斯

附属

¹美国纽约州纽约市斯隆-凯特琳纪念癌症中心癌症生物学和遗传学项目。paow@mskcc.org <paow@mskcc.org>

PMID： 15737014
预防性维修识别码： PMC549606型
内政部： 10.1371/期刊.pmed.0020073

摘要

背景：对酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼（Iressa）或厄洛替尼（Tarceva）有反应的患者的肺腺癌通常在编码表皮生长因子受体（EGFR）激酶域的外显子中存在体细胞获得功能突变。尽管最初有反应，患者最终还是通过未知的“后天”抵抗机制进展。

方法和结果：我们发现，在五名获得性耐药的吉非替尼或埃洛替尼患者中，有两名患者的进展性肿瘤除了EGFR中的一个原发药敏突变外，还包含第20外显子的一个继发突变，导致在激酶结构域的790位（T790M）用蛋氨酸替代苏氨酸。第六名患者的肿瘤细胞对药物敏感的EGFR突变，其肿瘤在完全切除后在佐剂吉非替尼上进展，也含有T790M突变。未经治疗的肿瘤样本中未检测到这种突变。此外，获得性耐药的肿瘤中没有KRAS突变，这与这些药物的原发性耐药有关。转染细胞的生化分析和肺癌细胞系的生长抑制研究表明，T790M突变可抵抗对吉非替尼或埃洛替尼敏感的EGFR突变体。有趣的是，在对另一种激酶抑制剂伊马替尼（Gleevec）获得性耐药的其他激酶中观察到类似于T790M的突变。

结论：在携带吉非替尼或埃洛替尼敏感EGFR突变的肿瘤患者中，在药物存在的情况下，会出现含有额外EGFR突变的耐药亚克隆。这一观察应有助于指导针对特定肺癌亚群的更有效治疗方法的研究。

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数字

**图1。再活检研究**
（A.）患者1。使用吉非替尼10个月后进行性肺部病变的CT引导活检（左图）。两个月后，收集右侧胸腔积液（右侧面板）中的液体进行分子分析。（B）患者2。CT引导下的进展性胸椎病变活检（左图）和透视引导下的进行性肺病变活检（右图）。活检针由白色箭头指示。

**图2。用T790M对色谱图进行排序*表皮生长因子受体*不同临床标本和非小细胞肺癌细胞株H1975的外显子20突变**
（A–C）在所有三名患者（患者1（A）、患者2（B）和患者3（C））中，仅在吉非替尼或埃洛替尼进展后获得的病变中观察到继发性T790M突变。（D） H1975细胞株同时含有外显子21 L858R突变（上表）和外显子20 T790M突变（下表）。星号表示核苷酸2361处的常见SNP（a或G）；箭头表示核苷酸2369（C→T）突变，导致蛋氨酸（ATG）取代位置790的苏氨酸（ACG）。在正向，突变T峰为蓝色。在相反的方向上，突变峰是绿色的，而下面的蓝色峰代表相邻核苷酸的“回声”。

**图3。一种新的PCR-RFLP分析独立地证实了*表皮生长因子受体*激酶域**
（A）分析设计（详见正文）。“F”表示荧光标签FAM。在该面板的底部，该分析证明了97-bp NlaIII裂解产物在H1975细胞系中存在T790M突变；该产物在H2030 DNA中不存在。106-bp NlaIII裂解产物是通过野生型的消化产生的*表皮生长因子受体*（B）PCR-RFLP分析表明，来自这三名患者的药物前肿瘤样本缺乏突变97-bp产物的可检测水平，而疾病进展后获得的样本含有T790M突变。患者Pt。

**图4。含有T790M突变的EGFR突变体对吉非替尼或埃洛替尼的抑制具有抵抗力**
用编码野生型（WT）EGFR或EGFR突变体的质粒瞬时转染293T细胞，其变化如下：T790M、L858R、L858 R+T790M、del L747–E749；A750P或del L747–E749；A750P+T790M。36 h后，将细胞进行血清饥饿24 h，用吉非替尼或埃洛替尼处理1 h，然后按照方法中所述使用抗p-EGFR（Y1092）、抗-EGFR、抗磷酸酪氨酸（p-Tyr）和抗肌动蛋白抗体进行免疫印迹分析。EGFR T790M突变与野生型EGFR或药物敏感型L858R EGFR突变共同阻止吉非替尼抑制酪氨酸磷酸化（A）或p-EGFR（B）。类似地，T790M突变与药物敏感的del L747–E749结合；A750P EGFR突变体阻止厄洛替尼对p-EGFR的抑制作用（C）。

图5。不同基因突变的NSCLC细胞株对吉非替尼的敏感性不同*表皮生长因子受体*或*KRAS公司*
这三种细胞系分别是NSCLC细胞系H3255（L858R突变）、H1975（T790M和L858R突变）和H2030（野生型*EGFR、，*突变体*KRAS公司*)（见表2），在吉非替尼浓度增加的情况下生长，并使用钙调素AM荧光分析测定48小时后活细胞的密度。车辆处理细胞中的荧光表示为100%。结果是三个独立实验的平均值±标准误差，其中每个条件有四到八个重复。厄洛替尼也获得了类似的结果（见图S3）。

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中的注释

EGFR在非小细胞肺癌中的抑制作用：耐药性再次抬头。
Clark J、Cools J、Gilliland DG。 Clark J等人。《公共科学图书馆·医学》，2005年3月；2（3）：e75。doi:10.1371/journal.pmed.0020075。Epub 2005年2月22日。《公共科学图书馆·医学》，2005年。 PMID：15736989 免费PMC文章。
在一个含有吉非替尼敏感突变L858R的化疗原发性肺腺癌中获得性吉非替宁耐药突变EGFR。
Gow CH、Shih JY、Chang YL、Yu CJ。 Gow CH等人。《公共科学图书馆·医学》，2005年9月；2（9）：e269。doi:10.1371/journal.pmed.0020269。Epub 2005年9月27日。《公共科学图书馆·医学》，2005年。 PMID：16173832 免费PMC文章。没有可用的摘要。

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