Cross-regulation of TNF and IFN-alpha in autoimmune diseases

doi:10.1073/pnas.0408506102

.2005年3月1日；102(9):3372-7.

doi:10.1073/pnas.0408506102。 Epub 2005年2月22日。

自身免疫性疾病中TNF和IFN-α的交叉调节

卡罗琳娜·帕卢卡¹, Jean-Philippe Blank女士, 林达·贝内特, 帕斯奎尔, 雅克·班切罗

附属公司

PMID： 15728381
预防性维修识别码：项目经理552921
内政部： 10.1073/pnas.0408506102

TNF和IFN-α在自身免疫性疾病中的交叉调节

卡罗琳娜·帕卢卡等。美国国家科学院程序. 2005.

.2005年3月1日；102(9):3372-7.

doi:10.1073/pnas.0408506102。 Epub 2005年2月22日。

作者

卡罗琳娜·帕卢卡¹, Jean-Philippe Blank女士, 林达·贝内特, 帕斯奎尔, 雅克·班切罗

附属

¹美国德克萨斯州达拉斯活橡树街3434号贝勒免疫研究所，邮编75214。

PMID： 15728381
预防性维修识别码：项目经理552921
内政部： 10.1073/pnas.0408506102

摘要

细胞因子，尤其是TNF和I型干扰素（IFN-alphabeta），长期以来被认为是自身免疫发展的基本要素。在类风湿关节炎发病机制中确定TNF和TNF拮抗剂治疗代表免疫学的成功。干扰素α在系统性红斑狼疮（SLE）中起主要作用，SLE是一种典型的自身免疫性疾病，其特征是对核成分的耐受性中断。在这里，我们显示TNF在两个水平上调节体外IFN-α的生成。首先，它抑制CD34+造血祖细胞产生浆细胞样树突状细胞（pDCs），这是干扰素αβ的主要产生者。其次，它抑制接触流感病毒的未成熟pDC释放IFN-α。内源性TNF的中和作用维持pDC分泌IFN-α。这些发现具有临床相关性，因为五名接受TNF拮抗剂治疗的系统性幼年关节炎患者中有五名在其血液白细胞中表现出IFN-α调节基因的过度表达。因此，这些结果可能为接受抗肿瘤坏死因子治疗的患者中抗dsDNA抗体和狼疮样综合征的发展提供了一种机制性解释。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
SOJIA患者经抗肿瘤坏死因子治疗后的PBMC显示IFN-α调节基因转录增加。使用U95Av2和U133 Affymetrix芯片分析基因表达，并将其归一化为健康对照组的中位数。如参考文献所述，通过对SLE患者的分析鉴定了一组IFN-α调节的基因，并在接受或不接受抗TNF治疗的患者中进行了比较。

**图2。**
外源性TNF抑制接触流感病毒的PBMC释放IFN-α。健康志愿者的PBMC(一)或SLE患者(b条)用含或不含TNF的活流感病毒培养过夜。IFN-α释放到上清液(年axis）进行ELISA测定。添加或不添加TNF的培养物中IFN-α释放的平均±SD。n个=5，健康志愿者样本；n个=9，SLE患者样本。

**图3。**
外源性TNF抑制接触流感病毒的pDC释放IFN-α。pDC由CD34生成⁺基于HLA-DR的HPC和排序⁺CD123编号⁺CD11c公司^-表型。(一)IFN-α释放(年axis）用带有或不带有外源性TNF的流感病毒过夜培养后。配对吨使用了测试。(b条)pDC表型的流式细胞术分析是在分选后或用培养基隔夜培养（这两种条件来自一个实验）或带有或不带有TNF的流感病毒（这两个条件来自另一个试验）。显示了四个对数十年标度。(*c（c）*)分选后立即对pDC进行Giemsa染色，用流感病毒或TNF培养24小时。注意与TNF或病毒培养的细胞上存在显著的细胞质突起（树突）。

**图4。**
阻断内源性TNF可维持接触流感病毒的pDC释放IFN-α。如图3所示，生成并纯化pDC，并与流感病毒一起培养。(一)在存在或不存在同种型对照或TNF中和mAb的情况下进行原代培养。培养板离心24小时后采集上清液，并释放IFN-α(年axis）通过ELISA测定。(b条)将细胞颗粒重新悬浮在新鲜培养基（无单克隆抗体）中，添加流感病毒，并进行额外24小时的培养。用ELISA分析来自二次培养的上清液(年轴）。(*c（c）*)流式细胞术分析携带或不携带TNF-中和单克隆抗体的流感病毒培养24小时的pDC的HLA-DR表达(赖特). 荧光强度显示在x个轴。数据代表了三个实验。

**图5。**
TNF阻断pDC与CD34的分化⁺高性能混凝土。CD34型⁺从健康志愿者的粒细胞集落刺激因子动员的血液中分离的HPCs用含有或不含有TNF的FLT3-L和TPO培养。(一)进行了三个代表性实验，证明pDC分化动力学和TNF的剂量反应。pDC的绝对数量显示在年轴。(b条和*c（c）*)pDC的平均±SD百分比(b条,年轴）和mDC(*c（c）*,年轴）在三个时间点(x个轴）在CD34中⁺含有FLT3-L和TPO的HPC培养物，含（填充棒）或不含（开放棒）TNF，100 ng/ml。所示数据用于三个实验。(d日)CD34培养物中pDC的绝对数量⁺添加或不添加抗肿瘤坏死因子单克隆抗体的HPC。数据代表了三个实验。

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