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.2005年4月;41(4):857-67.
doi:10.1002/hep.20618。

金属蛋白酶抑制剂TIMP-1通过激活HGF影响小鼠肝再生中的肝细胞周期

附属公司

金属蛋白酶抑制剂TIMP-1通过激活HGF影响小鼠肝再生中的肝细胞周期

法齐拉特·F·穆罕默德等。 肝病学. 2005年4月.

摘要

肝再生依赖于及时恢复细胞团,同时协调结构基质重塑。众所周知,基质金属蛋白酶(MMPs)及其内源性抑制剂(TIMPs)可以调节细胞外基质(ECM)的周转,最近还可以调节生长因子和细胞因子的处理。我们之前已经证明TIMP-1通过降低生长因子的生物利用度来抑制癌前肝细胞的增殖。在本研究中,我们检测了TIMP-1在肝再生过程中新生肝细胞分裂中的作用。再生肝脏的综合实时逆转录酶聚合酶链反应分析显示,TIMP-1、TIMP-3、TIMP-4、MMP-2、MMP-9、MMP-13、MMP-14和MMP-24的信使RNA显著诱导,而MMP-15的表达显著降低。TIMP-1的诱导发生在肝细胞DNA合成的高峰期。使用转基因小鼠进行的研究表明,TIMP-1功能丧失加速了肝细胞周期的进展。早期细胞周期蛋白D1、增殖细胞核抗原和磷酸化组蛋白H3的表达证实了这一发现,它们分别标志着G(1)-S、S和M期。相反,TIMP-1的功能增强延迟了细胞周期的进展。在没有Timp-1的情况下,MMP活性增加。对肝细胞生长因子(HGF)及其受体Met的检测显示,Timp-1(-/-)再生肝脏中的HGF活性增加,这两种受体都为肝细胞分裂提供有丝分裂信号。HGF从ECM中释放出来,并通过蛋白质水解加工成其活性形式。活性HGF在Timp-1(-/-)小鼠中升高,导致磷酸化Met的免疫染色增加,并激活下游效应器p38。总之,TIMP-1是肝再生过程中HGF活性的一种新型负调控因子。

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