Exacerbation of cerebral amyloid angiopathy-associated microhemorrhage in amyloid precursor protein transgenic mice by immunotherapy is dependent on antibody recognition of deposited forms of amyloid beta

doi:10.1523/JNEUROSCI.4337-04.2005

.2005年1月19日；25(3):629-36.

doi:10.1523/JNEUROSCI.4337-04.2005。

免疫治疗导致淀粉样前体蛋白转基因小鼠脑淀粉样血管病相关微出血的加重依赖于淀粉样β沉积形式的抗体识别

玛格丽特·M·瑞克¹, 劳拉·布恩, 迪娜·勒·赫本, 帕萨迪尼语（Maia Parsadainian）, 马修·T·布莱恩, 丹尼尔·奈斯, 凯西·皮鲁齐, 威廉·乔丹, 唐娜·布朗, 惠利·P·霍夫曼, 大卫·M·霍尔兹曼, Kelly R捆, 布鲁斯·D·吉特, 帕特里克·C·梅, 史蒂文·M·保罗, 罗纳德·德马托斯

附属公司

PMID： 15659599
预防性维修识别码： PMC6725332型
内政部： 10.15233欧元/欧元.4337-04.2005

免疫治疗导致淀粉样前体蛋白转基因小鼠脑淀粉样血管病相关微出血的加重依赖于淀粉样β沉积形式的抗体识别

玛格丽特·M·瑞克等。神经科学. 2005.

.2005年1月19日；25(3):629-36.

doi:10.1523/JNEUROSCI.4337-04.2005。

作者

Margaret M Racke女士¹, 劳拉·布恩, 迪娜·赫本, 帕萨迪尼语（Maia Parsadainian）, 马修·T·布莱恩, 丹尼尔·奈斯, 凯西·皮鲁齐, 威廉·乔丹, 唐娜·布朗, 惠利·P·霍夫曼, 大卫·M·霍尔兹曼, Kelly R捆, 布鲁斯·D·吉特, 帕特里克·C·梅, 史蒂文·M·保罗, 罗纳德·德马托斯

附属

¹美国印第安纳州印第安纳波利斯市礼来礼来公司礼来研究实验室，邮编：46285。

PMID： 15659599
预防性维修识别码： PMC6725332型
内政部： 10.1523/JNEUROSCI.4337-2005年4月

摘要

最近有报道称，在转基因动物模型中，使用针对淀粉样β蛋白N末端（Abeta）的抗体进行被动免疫可加重脑淀粉样血管病（CAA）相关的微出血。尽管有害相互作用的机制尚不清楚，但可能需要直接结合事件。我们表征了几种单克隆抗Abeta抗体与沉积在脑实质和CAA中的Abeta的结合特性。生化分析表明，两种N末端定向抗体3D6和10D5与沉积形式的Abeta具有很高的亲和力，而中央结构域抗体266与沉积形式Abeta缺乏亲和力。为了确定266或3D6是否会加重CAA相关的微出血，我们用两种抗体治疗了6周的老年PDAPP小鼠。我们观察到，当PDAPP转基因小鼠用N-末端导向的3D6抗体治疗时，CAA相关微出血的发生率和严重程度都有所增加，而用266抗体治疗的小鼠则不受影响。这些结果可能对未来基于免疫的阿尔茨海默病治疗策略具有重要意义。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
Aβ₄₂：Aβ₄₀脑和脑血管的比率随年龄而变化。在多个年龄段（每组3-12只小鼠；误差条代表SE），用ELISA法测量PDAPP小鼠全脑或孤立微血管中Aβ肽的积累。数据以每毫克脑湿重中Aβ的皮克表示(A类)或船只(B类). 数据显示Aβ的稳健累积₄₂在薄壁组织中(A类)在15个月内，高达95%的总Aβ为1-42(C类). 相反，有CAA的孤立血管(*B、 D类*)显示Aβ的选择性富集₄₀导致25个月内两种物种数量相等(天).

**图2。**
脑切片和脑血管的硫黄素S染色以识别淀粉样沉积。21月龄PDAPP小鼠脑50μm漂浮切片的硫黄素S染色(*A、 B类*)从25个月大的PDAPP小鼠分离出脑血管(*首席财务官*)如图所示。注意孤立血管中的硫黄素S染色区域（黄色）似乎位于血管外侧（脑侧）(*D-F公司*).C、，隔离容器的40倍亮视野视图，证明了容器准备的完整性。

**图3。**
通过PDAPP切片的免疫染色对沉积的Aβ的抗体亲和力。对一只21个月大的PDAPP小鼠福尔马林固定脑切片进行免疫染色。N-末端结构域抗体3D6(C类)和10D5(天)能够结合沉积的Aβ，而中区抗体266(E类)与生物素化的同型对照无明显区别(B类)或无一抗(A类). 用浓度为3.0μg/ml的生物素化抗体对漂浮切片进行染色。所有抗体中生物素化水平相似（数据未显示）。

**图4。**
通过免疫染色在人类阿尔茨海默病脑切片中对沉积的Aβ的抗体亲和力。对来自阿尔茨海默病患者大脑的非固定冷冻切片进行免疫染色。切片用浓度为3.0μg/ml的生物素化抗体染色。N-末端结构域抗体3D6(C类)和10D5(天)能够结合沉积的Aβ，而中区抗体266(E类)与生物素化的同型对照无明显区别(B类)或无一抗(A类).

**图5。**
CAA的抗Aβ抗体亲和力*在体外*从29个月大的PDAPP小鼠中分离并汇集微血管。在生理条件下，用生物素化抗体孵育小份血管。*A、，*针对生物素化（b）抗体的ELISA显示，两种N端抗体10D5和3D6与淀粉样蛋白承载血管具有高亲和力，而266，一种中域抗aβ抗体，缺乏特异性结合，与IgG对照相似。*B、，*AβELISA表明，不同处理的血管等分样品中淀粉样蛋白的含量相当。*C、，*将N端抗体b10D5和b3D6归一化为生物素化的266值，与淀粉样蛋白承载血管结合的抗体分别高出约50倍和100倍。

**图6。**
CAA的抗Aβ抗体亲和力体内.测试抗体是否会穿过BBB并与CAA承载血管结合体内静脉注射100μg生物素化（b）抗体，24小时后处死PDAPP小鼠（25个月龄）。分离脑血管并独立分析生物素化抗体的积累（每个抗体3只动物）。类似于*在体外*分析表明，生物素化的3D6比另一种N末端定向抗体10D5积累的程度更大。266和对照IgG水平低于检测水平。

**图7。**
给予266或3D6 6周的老年PDAPP小鼠脑切片的组织学和细胞化学。含铁血黄素的DAB-EP染色显示，在3D6治疗的小鼠中，与新皮质相邻的脑膜中阳性细胞数量增加(B类)与年龄匹配的IgG1治疗对照组相比(A类). H&E显示，3D6治疗小鼠的脑膜微出血通常围绕脑膜血管并延伸至邻近的新皮质(天)和DAB-EP(E类)染色。*G、 H（H）*H&E显示，3D6治疗小鼠的新皮质局部出血(*G公司*)和DAB-EP染色(*H（H）*).C、 F类H&E显示，3D6治疗小鼠海马附近广泛出血(C类)和DAB-EP(F类)染色。比例尺：*A、 C-G公司*，100微米；*B、 H（H）*，10微米。

**图8。**
脑膜含铁血黄素染色的平均严重程度指数。脑膜含铁血黄素染色的平均严重度指数表明，与IgG治疗的对照组小鼠相比，3D6治疗的小鼠大约增加了两倍(^*第页< 0.05).

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