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.2005年2月1日；118（第3部分）：485-96。
doi:10.1242/jcs.01635。 Epub 2005年1月18日。

衰老和癌症中的基质-上皮相互作用：衰老成纤维细胞改变上皮细胞分化

西蒙娜·帕里内洛 1, Jean-Philippe科普, 安娜·克托利卡, 朱迪斯·坎皮西
附属公司

衰老和癌症中的基质-上皮相互作用：衰老成纤维细胞改变上皮细胞分化

西蒙娜·帕里内洛等人。 细胞科学杂志. .

摘要

细胞衰老通过阻止具有恶性肿瘤发生风险的细胞来抑制癌症。然而，衰老细胞也会分泌一些分子，这些分子可以刺激癌前细胞增殖并形成肿瘤，这表明衰老反应具有拮抗多效性。我们发现，暴露于衰老的小鼠人成纤维细胞中的癌前乳腺上皮细胞会不可逆转地失去分化特性，变得具有侵袭性，并发生完全恶性转化。此外，使用培养的小鼠或人类成纤维细胞和非恶性乳腺上皮细胞，我们发现衰老的成纤维细胞破坏了上皮-肺泡形态发生、功能分化和分支形态发生。此外，我们确定MMP-3是衰老成纤维细胞影响分支形态发生的主要因素。我们的研究结果支持衰老细胞有助于包括癌症在内的与年龄相关的病理学的观点，并描述了衰老成纤维细胞的一种新特性——改变上皮分化的能力，这也可能解释了组织功能和组织的丧失，这是衰老的标志。

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数字

图1
图1
衰老的人成纤维细胞刺激的上皮性肿瘤进展为完全恶性。（A）(我和ii（ii）)形态学（40倍放大），以及(三和四)SCp2-P的细胞角蛋白（红色）和波形蛋白（绿色）免疫染色（400倍放大）(我和三)和SCp2-T(ii和iv)3D Matrigel培养基中的细胞。（B） Boyden小室分析中SCp2-P、SCp2-T和MDA-MB-231（阳性对照）细胞通过基底膜成分（Matrigel）的侵袭和迁移。误差条表示三个字段中的s.e.m。（C） 将SCp2-T细胞单独注射到免疫低下小鼠体内（实心黑线）的致瘤性。注射肿瘤细胞，并在注射后的指定间隔测量肿瘤大小。显示由SCp2-P细胞与衰老成纤维细胞（灰线）共同注射形成的肿瘤进行比较（Krtolica等人，2001年）。
图2
图2
衰老的人乳腺成纤维细胞减弱乳腺上皮细胞的肺泡分化。（A） MCF-10A细胞在Matrigel上与早衰（Presen，左）或早衰（Sen，右）hBFs以3D形式共同培养。显示了培养物的低（40×，上面板）和高（100×，下面板）放大倍数。（B） 与存在（Presen，左）或衰老（Sen，右）hBFs共同培养在Matrigel上的MCF-10A细胞的α6整合素免疫染色（绿色）。细胞核用DAPI（蓝色）复染；放大200倍显示的图像。（C） 在Matrigel上与早衰（Presen，左）或衰老（Sen，右）hBFs共培养的MCF-10A细胞的E-钙粘蛋白免疫染色（绿色）。细胞核用DAPI（蓝色）复染；放大1000倍显示的图像。（D） 在Matrigel上与早衰（Presen，左）或衰老（Sen，右）hBFs共培养的代表性MCF-10A肺泡的GM-130免疫染色（绿色）。细胞核用DAPI（蓝色）复染。合并的图像显示GM130的顶端极性；放大倍数为400倍的图像。（E） 代表性MCF-10A肺泡与（Presen，左）或衰老（Sen，右）hBFs共同培养的微管蛋白（绿色）和肌动蛋白（红色）免疫染色。细胞核用DAPI（蓝色）复染，图像显示为400倍放大。
图3
图3
衰老的人乳腺成纤维细胞减弱乳腺上皮功能分化。（A） 与早衰（Presen，左）或衰老（Sen，右）hBFs共同培养在Matrigel上的MCF-10A细胞的Ki67免疫染色（绿色）。细胞核用DAPI（蓝色）复染；放大200倍显示的图像。（B） 在存在早衰（Presen）或衰老（Sen）hBFs的情况下形成的MCF-10A肺泡因每个肺泡具有<5个（灰色条）或>5个（黑色条）Ki67阳性细胞核而得分。（C） 通过图像的数字量化确定DAPI染色的MCF-10A肺泡的大小，该肺泡在存在新生或衰老hBFs的Matrigel上形成。对每种情况下至少50个肺泡进行分析。所示为预培养（Presen）或衰老（Sen）共培养中肺泡所占的平均面积。误差条显示s.e.m.（D）Western分析β-酪蛋白和细胞角蛋白18在Matrigel和催乳激素培养的Eph4细胞中的表达，并存在早衰（Presen）或衰老（Sen）hBFs。信号通过密度测定法进行量化，并将现有培养物的值任意设置为1。所示为四个实验的平均值和标准偏差。（E） 在存在新生（左面板）或衰老（右面板）hBFs的情况下培养的EpH4肺泡的β-酪蛋白免疫染色（红色）。细胞核用DAPI（蓝色）复染；放大400倍显示的图像。
图4
图4
衰老小鼠成纤维细胞刺激乳腺上皮分支形态发生。初级类有机物被嵌入胶原蛋白中，并被镀在跨孔的上腔中。在transwell下室中镀上Presenescent（Presen）或sensent（Sen）mBF。误差条显示了三个重复井的s.e.m。所示为四个实验之一，所有实验都给出了类似的结果。（A） 与前体培养的类器官分支分类的形态学和色码解释(我和三)或衰老(ii（ii）和四)mBF。显示的是核心区域（白色），以及一级分支（1级，蓝色）、二级分支（2级，黄色）和三级分支（3级，红色）。（B） 与现存或衰老的mBF共同培养的类有机物的平均类有机物大小（总量）、分支长度（分支）和核心区域（核心）。（C） 与早衰或衰老mBF共培养的类器官的一级（1级）、二级（2级）和三级（3级）分支的平均数量。（D） 与现存或衰老的mBF共同培养的类有机物一级（1级）、二级（2级）和三级（3级）分支的平均长度。（E） 与新生或衰老的mBF共同培养的类有机物中，通过DAPI荧光定量的上皮细胞核平均数。
图5
图5
衰老的成纤维细胞生成因子刺激上皮分支。胶原蛋白包埋的类有机物在来自presensent（Presen）或sencent（Sen）mBF的条件培养基中培养。条件培养基未添加（−）或预先培养有HGF阻断抗体（抗HGF）、MMP-3阻断肽（MMP-3i）或MMP-2抑制剂（MMP-2i）。误差条显示了三个重复井的s.e.m。（A） 用缺乏或含有HGF阻断抗体或MMP-3i的条件培养基培养的类有机物的平均大小（总量）、分支长度（分支）和核心面积（核心）。（B） 在A中分析的有机物中，一级（1）、二级（2）和三级（3）分支的平均数量。（C）分析A中有机物在HGF阻断抗体或MMP-3i存在下的平均一级和二级分支长度，表达为相对于缺乏抗体或抑制剂的早衰或衰老衍生条件培养基的变化。星号表示，与缺乏HGF抗体的培养基相比，通过HGF中和，分支长度在统计学上显著减少，这由学生的t吨-测试。HGF中和作用对早衰条件培养基中分枝长度的影响类似。（D） 每个类器官的平均上皮细胞数，通过细胞核的DAPI荧光定量。星号表示扩散的统计显著变化，由学生的t吨-测试。（E） 在没有或存在MMP-2i的情况下，具有一级（仅1’）或更高水平（二级和三级；侧支）分支的类有机物的百分比。（F）来自早衰mBF的条件培养基的酪蛋白酶谱。显示50 kDa标记物和MMP-3。对反面图像进行密度测定以确定相对表达；来自预处理培养基的信号被任意设置为1。
图6
图6
MMP-3在衰老成纤维细胞刺激的分支中的作用。（A） 在含有指定数量的重组MMP-3的现有（Presen）mBF的条件培养基中培养后，典型胶原蛋白包埋类有机物的形态。用来自衰老（Sen）（X射线照射）mBF的条件培养基培养的类有机物用于比较。（B） 在含有所示浓度的重组MMP-3的mBF调节培养基存在下，经历初级（仅1’）或更高水平（二级和三级；侧分支）分支的类有机物的百分比。为了进行比较，显示了衰老（Sen）mBF条件培养基的效果。（C） 在含有重组MMP-3指示浓度的mBF调节培养基存在下，通过DAPI荧光测定类有机物的增殖。为了进行比较，显示了衰老（Sen）mBF条件培养基的效果。
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