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.2005年1月；115(1):56-65.
doi:10.11172/JCI22675。

巨噬细胞的选择性耗竭揭示了肝脏损伤和修复过程中截然不同的相反作用

杰里米·达菲尔德 1, 斯图亚特·福布斯, 克里斯托西娅·君士坦丁努, 尖峰粘土, 玛丽娜·帕托利纳, Srilatha Vuthoori公司, 吴胜基, 理查德·朗, 约翰·P·伊雷代尔
附属公司

巨噬细胞的选择性耗竭揭示了肝脏损伤和修复过程中截然不同的相反作用

杰里米·达菲尔德等人。 临床研究杂志. 2005年1月.

摘要

巨噬细胞在不同的炎症模型中同时执行损伤诱导和修复预防任务，从而形成了巨噬细胞功能模型，其中提出了不同的激活模式。我们在损伤和恢复阶段不同的可逆性肝损伤模型中对巨噬细胞功能进行了机械研究。四氯化碳诱导的肝纤维化显示瘢痕相关巨噬细胞在整个恢复过程中持续存在。生成一只转基因小鼠（CD11b-DTR），其中巨噬细胞可以被选择性地耗尽。当肝纤维化进展时，巨噬细胞耗竭导致瘢痕减少和肌成纤维细胞减少。相反，在恢复过程中巨噬细胞耗竭导致基质降解失败。这些数据提供了第一个明确的证据，表明同一组织中存在功能不同的巨噬细胞亚群，这些巨噬细胞在炎症瘢痕形成的损伤和恢复阶段都发挥着关键作用。

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图1
图1
CCl期间SAM、胶原带和HSC之间的关系4Sprague-Dawley大鼠的损伤和恢复。(A类)疾病发生4、6和12周时，以及损伤12周后恢复28天后，肝脏胶原带的天狼星红染色（放大倍数，×100）。(B类)ED-1巨噬细胞（放大倍数，×100）在疾病发生4、6和12周后与瘢痕组织相关，并在受伤12周后恢复28天。(C类)CCl恢复不同阶段的SAM和α-SMA阳性HSC图4-诱导纤维化（中毒4周）。注意，在复苏的早期阶段，HSC迅速下降。
图2
图2
CD11b-DTR转基因的结构和消融特异性。(A类)表示MacT6构造的图。DTR-eGFP融合基因的cDNA插入人类CD11b启动子（相对于转录起始坐标-1704到+83）和提供剪接和多聚腺苷化序列的人类生长激素（hGH）序列之间。小半箭头表示用于RT-PCR转录检测的核苷酸对的位置；向右箭头，转录起点；灰色方框，外显子；打开框和未翻译区域。对对照F4/80的骨髓源性巨噬细胞进行RT-PCR分析(B类)和转基因DTR-eGFP(C类)成绩单。结果显示WT小鼠和CD11b-DTR系34（阳性系示例）和35（阴性系示例）。eGFP-hGH寡核苷酸对特异性扩增转基因mRNA；在WT小鼠的样品中或在省略逆转录酶（RT）时，扩增产物不明显。(D类–G公司)腹膜和脾脏的FACS评估。(D类)在WT小鼠中，以25 ng/g小鼠体重注射2剂量DT不会影响CD3的小群体+T细胞（左上象限）或较大的F4/80人群+腹腔内的巨噬细胞（右下象限）。(E类)在接受DT的杂合CD11b-DTR小鼠中，F4/80+人口被淘汰，而CD3+细胞仍然存在。CD3也没有+也不是B220+DT注射对WT中脾细胞的影响(F类)或CD11b-DTR小鼠(G公司). DT后BTG诱导腹膜细胞的Wright-Geimsa染色胞浆制剂多用途终端(H（H）)或DT(我)CD11b-DTR小鼠注射。注射DT后，观察到诱导的腹膜细胞比例正常多用途终端但在接受DT治疗的小鼠中，巨噬细胞的缺失和中性粒细胞的优势明显。
图3
图3
DT治疗对CD11b-DTR小鼠肝纤维化高峰和自发恢复7天后SAMs的影响。(A类–D类)显微照片（放大倍数，×400）显示(A类)CCl 12周后与瘢痕形成区域相关的巨噬细胞（Mφ）4-诱导损伤；(B类)CCl 12周时瘢痕区无巨噬细胞4巨噬细胞耗竭5天后出现损伤；(C类)在CCl恢复7天时，与分解纤维带相关的巨噬细胞4损伤；和(D类)自然恢复期巨噬细胞耗竭后瘢痕中无巨噬细胞。(E类和F类)纤维带中巨噬细胞的面积(E类)静脉注射PBS、静脉滴注DT或静脉滴注DT治疗后达到峰值纤维化，或(F类)静脉注射PBS、静脉滴注DT或静脉滴注-DT治疗后7天自然恢复(**P（P）< 0.01).
图4
图4
CCl后纤维化峰值时的纤维化反应成分4CD11b-DTR小鼠的损伤，来自对照和巨噬细胞耗竭动物。(A类)CCl后12周天狼星红染色（放大×200）4无耗竭或巨噬细胞耗竭的损伤。注意广泛的窦周纤维化随着巨噬细胞的耗竭而消失。(B类)纤维化带中广泛的α-SMA阳性HSC（放大倍数×200）没有耗竭，但巨噬细胞耗竭后没有耗竭。(C类)胶原III染色（放大倍数×100）显示纤维化带和窦周纤维化，无耗竭和耗竭后。(D类)弹性蛋白染色（放大倍数×200），无耗竭或巨噬细胞耗竭。CCl期间巨噬细胞耗竭4受伤导致(E类)天狼星红染色减少(F类)α-SMA阳性HSC面积减少。(G公司)胶原蛋白III和(H（H）)巨噬细胞耗竭后，纤维基质中的弹性蛋白减少(*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01).
图5
图5
CCl自愈7天后的纤维化消退成分4-对照组和巨噬细胞耗竭的CD11b-DTR小鼠的诱导损伤。(A类)天狼星红-恢复7天后呈阳性物质（放大倍数×100），无耗竭或巨噬细胞耗竭。注意纤维化带和窦周纤维化的广泛丢失。(B类)恢复7天后，肝脏中α-SMA阳性HSC（放大倍数×200），无耗竭或巨噬细胞耗竭。(C类)恢复7天后胶原III染色（放大倍数×100），无耗竭或巨噬细胞耗竭。注意窦周纤维化的持续性（箭头）。(D类)弹性蛋白染色（放大倍数×200），无耗竭或巨噬细胞耗竭。恢复期间巨噬细胞耗竭导致(E类)天狼星红染色检测到纤维化总面积的持续性，但(F类)α-SMA阳性HSC的持续性不显著。恢复期间巨噬细胞的耗竭导致(G公司)多余的胶原蛋白III和(H（H）)弹性蛋白(*P（P）< 0.05).
图6
图6
雌性BALB/c小鼠肝损伤12周后Y染色体阳性SAM嵌合雄性BM（放大倍数×600）。F4/80标记的巨噬细胞（红色）位于瘢痕区域。在DAPI（蓝色）标记的细胞核中可以看到Y染色体-FITC杂交（绿色）。注意核含有Y染色体DNA的巨噬细胞（箭头）和不含Y染色体DNA（箭头）的巨噬细胞。
图7
图7
纤维化带中TGF-β的表达（放大倍数，×400）。(A类)在小鼠模型中患病12周后，纤维化带（箭头表示）包含大量细胞，显示TGF-β的免疫荧光。此外，具有肝细胞形态的细胞也表达细胞质TGF-β（箭头所示）。(B类)损伤恢复7天后，纤维化带没有TGF-β表达的迹象。此外，没有肝细胞显示TGF-β表达。
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