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.2004年12月8日；1(1):24.
doi:10.1186/1742-2094-1-24。

尽管血管淀粉样蛋白和微出血增加，但老龄APP-转基因小鼠对Abeta的被动免疫治疗可逆转认知缺陷并消耗实质淀粉样蛋白沉积

唐娜·M·威尔科克 1, 阿米恩·罗贾尼, 阿诺·罗森塔尔, 桑吉塔·苏巴拉奥, 梅丽莎·弗里曼, 马西娅·戈登, 大卫·摩根
附属公司

尽管血管淀粉样蛋白和微出血增加，但老龄APP-转基因小鼠对Abeta的被动免疫治疗可逆转认知缺陷并消耗实质淀粉样蛋白沉积

唐娜·M·威尔科克等。 J神经炎症. .

摘要

背景：转基因小鼠中的抗Aβ免疫治疗可减少弥漫性和致密性淀粉样沉积，改善记忆功能并清除早期磷-金聚集物。由于大多数阿尔茨海默病病例都发生在中年以后，目前的研究检查了将抗阿贝塔抗体过继转移到19个月和23个月大的APP-转基因小鼠。方法：我们研究每周抗Abeta抗体治疗对放射臂水迷宫性能、脑实质和血管淀粉样蛋白负荷以及脑内微出血的影响。19月龄小鼠接受1个月、2个月或3个月的治疗，而23月龄小鼠则接受5个月的处理。只有23个月大的小鼠接受了放射状臂水迷宫测试。结果：每周注射3个月后，这种被动免疫方案完全逆转了这些小鼠的学习和记忆缺陷，在5个月的治疗后，这种益处没有减弱。五个月后，弥漫性阿贝塔免疫染色和实质性嗜厚淀粉样蛋白沉积显著减少，表明即使已经形成的淀粉样蛋白沉积物也容易接受免疫治疗。然而，脑淀粉样血管病在免疫治疗后显著增加，一些沉积物与微出血有关。对早期时间进程研究结果的重新分析表明，血管沉积物的增加取决于免疫治疗的持续时间。结论：尽管存在血管淀粉样蛋白和小出血，被动免疫治疗的认知益处仍然存在。这些数据表明，评估此类治疗的临床试验需要采取预防措施，以尽量减少与微出血相关的潜在不良事件。

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数字

图1
图1
免疫3个月和5个月后，APP-转基因小鼠的空间学习缺陷得到了逆转。小鼠在两天的辐射臂水迷宫中进行测试。实线代表APP-转基因小鼠，虚线代表非转基因小鼠。开放符号表示抗AMN，对照抗体处理（○：APP转基因，对照抗体；△：非转基因，对照抗体），而封闭符号表示抗Aβ抗体治疗（●：APP-转基因，Aβ抗体；▲: 非转基因，Aβ抗体）。A组显示了免疫接种3个月后两天试验期间的平均错误数。每个数据点是3次试验的平均值。B组显示了5个月免疫接种后在2天试验期内发生的平均错误数。对于两张图，*表示对<0.05，**表示对当接受对照抗体的APP-转基因小鼠与其余组进行比较时，<0.001。
图2
图2
用抗Aβ抗体被动免疫可降低APP-转基因小鼠额叶皮质和海马的总淀粉样蛋白和实质淀粉样蛋白负荷，同时增加血管淀粉样蛋白。A组显示了5个月内注射对照IgG（C）或抗AβIgG的APP-转基因小鼠的刚果红总淀粉样蛋白负荷、血管淀粉样蛋白载量和实质淀粉样蛋白负载量。图B-D显示了给药3个月的对照IgG（Cont-IgG）或给药1个月、2个月或3个月（anti-AβIgG）的抗AβIg G转基因小鼠的总淀粉样蛋白负荷（图B）、血管淀粉样蛋白负载（图C）和实质淀粉样蛋白载量（图D）。对于所有面板，实线和实线表示来自额叶皮层的值，而开放线和虚线表示来自海马体的值**对< 0.01.
图3
图3
注射抗Aβ抗体后血管刚果红染色增加与激活的小胶质细胞有关。面板A和B来自22个月大的APP-转基因小鼠的额叶皮层，用对照抗体（3A）或抗Aβ抗体（3B）免疫3个月。面板C和D来自28个月大的APP-转基因小鼠的额叶皮层，用对照抗体（3C）或抗Aβ抗体（3D）免疫5个月。面板E和F显示了CD45免疫组织化学（黑色）的高倍图像，该图像用刚果红（红色）对来自28个月大的APP-转基因小鼠的CD45免疫组化（黑色）进行了复染，这些小鼠用对照抗体（面板E）或抗aβ抗体（面板F）免疫5个月。面板A-D，放大倍数=100X。面板B中的比例尺=50μ，用于面板A-D。面板E-F，放大倍数=200X。面板E中的比例尺=面板E-F中的25μm。
图4
图4
全身注射抗Aβ抗体后与CAA相关的微出血。面板A和B是5个月内接受对照抗体（面板A）或抗Aβ抗体（面板B）的APP-转基因小鼠额叶皮层的低倍图像。面板C和D显示了3个月内接受对照抗体（面板C）或抗Aβ抗体（面板D）的APP-转基因小鼠含有淀粉样蛋白的血管的代表性图像，这些血管被普鲁士蓝（蓝色）染色，并被中性红（红色）复染。面板E显示，一只APP转基因小鼠注射抗aβ抗体5个月后，额叶皮层的血管被普鲁士蓝（蓝色）染色，并被中性红复染。图F显示相邻切片上同样的血管被刚果红染色，表明血管实际上含有淀粉样蛋白。面板A-B的比例尺面板A=120μm。面板C-D的比例杆面板C=25μm。板F-的比例栏=25μm，面板E-F。
图5
图5
普鲁士蓝阳性谱的数量随着抗Aβ抗体暴露时间的延长而增加。该图显示了给予对照IgG 3或5个月（Cont）或抗AβIgG 1、2、3或5月（抗Aβ）的小鼠每个切片普鲁士蓝阳性谱平均数的量化**对< 0.01.
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