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.2004年12月；78(23):13232-52.
doi:10.1128/JVI.78.23.13232-13252.2004。

一组抗人类免疫缺陷病毒1型单克隆抗体的综合交叉中和分析

詹姆斯·宾利 1, 特丽·沃恩, 贝特·科伯, 迈克尔·B·兹威克, 孟旺（Meng Wang）, 科伦贝·查佩, 加布里埃拉·施蒂格勒, 雷娜特·库内特, 苏珊·佐拉·帕斯纳, 赫尔曼·卡廷格, 克里斯托斯·彼得罗普洛斯, 丹尼斯·R·伯顿
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一组抗人类免疫缺陷病毒1型单克隆抗体的综合交叉中和分析

詹姆斯·宾利等。 J维罗尔. 2004年12月.

摘要

广泛中和性单克隆抗体（MAb）是人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）疫苗设计中潜在的重要工具。一些罕见的单克隆抗体已被深入研究，但我们对其中和广度仍有有限的了解。使用假病毒分析，我们评估了来自B族感染者和B族HIV（+）血浆的单克隆抗体对93种不同背景的病毒的抵抗力。与非B病毒相比，抗-gp120单克隆抗体对B族病毒的活性更强，而抗gp41单克隆抗体则表现出广泛的叶间活性。出乎意料的是，MAb 4E10（针对gp41胞外域的C末端）以中等效力中和了所有90种病毒。MAb 2F5（针对与4E10相邻的表位）中和了67%的分离株，但没有来自C分支的分离株。抗-gp120 MAb b12（针对与CD4结合位点重叠的表位，）中和了50%的病毒，包括几乎每个分支的一些病毒。2G12（针对gp120上的高甘露糖表位）中和了41%的病毒，但从分支C或分支E单克隆抗体到gp120 V3环（包括447-52D）都没有中和，中和了一部分分支B病毒（高达45%），但很少中和其他分支（</=7%）。单克隆抗体b6（针对CD4结合位点）和X5（针对CD4-诱导的gp120表位）仅能中和敏感的初级B族病毒。艾滋病毒（+）血浆中和了70%的病毒，包括所有主要分支的一些病毒。进一步分析发现五种中和免疫类型与分支有一定关联。除了对疫苗设计的重要性外，我们的数据对C类病毒常见的国家的被动免疫研究也有影响，因为只有单克隆抗体b12和4E10对来自该类病毒的病毒有效。

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数字

图1。
图1。
描述重组病毒的基因组成。沿着gp160序列的顶部，从左到右，我们注释了信号肽（SP）、gp120可变环、gp41的融合肽（FP）、螺旋区HR1和HR2、跨膜结构域（TM）和细胞质尾部的亮氨酸拉链结构域（LZ1和LZ2）。氨基酸位置沿底部显示。不同分支的环境碎片用颜色表示。从提交给Los Alamos数据库的每种病毒的序列信息中收集到近似重组连接。
图2。
图2。
比较MAbs b12、2G12、X5、2F5和4E10在伪病毒中和试验和PBMC中和试验中对25种病毒的中和活性。对于PBMC分析，IC90<50μg/ml的浓度用灰色方块和IC表示90大于50μg/ml时显示为白色方形。在伪病毒检测中，IC90显示了数据。为了帮助理解，伪病毒分析中的中和作用已进行了颜色编码，以便颜色越暖和，中和作用越强：白色方框表示IC90如果>50μg/ml，绿色方框表示50μg/ml>IC90>10μg/ml，黄色方框表示10μg/ml>IC90>1μg/ml，橙色方框表示1μg/ml>IC90>0.1μg/ml，红色方框表示IC90<0.1μg/ml.N.D.，未完成。
图3。
图3。
伪病毒中和试验中MAb病毒培养时间的影响。如图所示，病毒与单克隆抗体孵育1或18小时，IC50测定s（μg/ml）。中和滴度的颜色编码如图2所示。IC的差异50以比率形式表示的，也有颜色编码，因此差异较大的显示为暖色，反之亦然。N/A，不适用；N.D.，未完成。
图4。
图4。
集成电路50假病毒中和试验中的滴度，使用八种单克隆抗体、五种单克隆抗鸡尾酒和B支链HIV+血浆对抗93株HIV-1分离株。MAb是水平组织的，病毒是从上到下组织的。在最左边的列中，病毒被分为A到J分支，并且还进行了颜色编码，以反映已知的来源国。这些病毒还可分为分子克隆（C）、培养准种（Q）或直接从血浆样品（UCQ）制备的未克隆准种。MAb中和滴度的颜色编码与图2中完全相同。对于等离子，颜色代码如下：白色方框表示IC50稀释度小于1:50时，绿色方框表示1:50<IC50<1:100，黄色方框表示1:100<IC50<1:500，橙色方框表示1:500<IC50<1:1000，红色方框表示IC50大于1:1000。根据整体中和效力，每个分支中的病毒从顶部的抗性最强到底部的敏感性最强。
图5：。
图5：。
IC中和的主要病毒总数汇总50，<50μg/ml。我们排除了T细胞系适应株BUSxxxMNc、BFRxNL43c和BFRxIIIBc的数据。数据的颜色编码如下：白色方框表示没有病毒被中和，绿色方框表示1-30%的病毒被中和了，黄色方框表示31-60%的病毒被抵消了，橙色方框表示61-90%的病毒被消除了，红色方框表示90%以上的病毒被中和。
图6。
图6。
集成电路90对93种病毒的滴度。数据组织如图4所示。
图7。
图7。
IC中和的主要病毒总数汇总90<50μg/ml，无论效力如何。数据组织如图5所示。
图8。
图8。
将单克隆抗体中和的序列要求映射到线性表位。描述了每种病毒的Env序列，以显示gp41单克隆抗体4E10（氨基酸667至677）（A）和2F5（氨基酸658至667）（B）的表位，以及V3单克隆抗体447-52D（C）和58.2（氨基酸306至320）（D）。对于每个单克隆抗体，为了确定哪些氨基酸替代是允许的，将最有效中和的病毒组织在每一列的顶部，而未中和的病毒则放置在底部。那些似乎对MAb结合很重要的残基以红色突出显示。破折号表示与每个图顶部的序列一致。点表示删除。X代表氨基酸位置有变化的残基。由于准种中广泛的序列异质性，ARW92021的最终测序是不可能的。
图9：。
图9：。
基于IC的病毒和MAb二维层次聚类50中和曲线。病毒根据其在纵轴上的中和分布而聚集。同时，MAb根据其中和病毒群的能力进行排列。树状图模式显示在右侧（病毒）和底部（单克隆抗体）。中和数据点使用与图2中相同的配色方案。本研究中最常见的分支A到F被指定了一种颜色，在树状图中的分支末端显示。对于本研究中许多样本没有代表的分支病毒或叶片间重组病毒，没有指定颜色。
图10。
图10。
中和模式与分支有关。显示了每个中和免疫型簇中每个分支的病毒总数。
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