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.2004年11月23日；101(47):16549-54.
doi:10.1073/pnas.0404678101。 Epub 2004年11月9日。

Lhx2-/-小鼠发生肝纤维化

Ewa Wandzioch公司 1, 阿萨·科特鲁德, 玛丽亚·雅各布森, 斯科特·弗里德曼, 莱夫·卡尔森
附属公司

Lhx2-/-小鼠发生肝纤维化

Ewa Wandzioch公司等。 美国国家科学院程序. .

摘要

肝纤维化是对任何类型慢性损伤的创伤愈合反应，其特征是细胞外基质（ECM）蛋白沉积逐渐增加，其主要来源是活化的肝星状细胞（HSC）。由于LIM同源框基因Lhx2在HSC中表达，并且Lhx2（-/-）小鼠的肝脏发育被破坏，我们详细分析了Lhx2（-/-）胚胎的肝脏发育。Lhx2（-/-）胚胎含有大量活化的HSC，并显示与肝纤维化相关的ECM蛋白的沉积逐渐增加，表明Lhx2抑制HSC活化。将Lhx2 cDNA转染到人HSC株中可下调活化HSC特征基因的表达。此外，Lhx2（-/-）肝脏的细胞组织受到破坏，肝内胚细胞的基因表达模式发生改变，ECM蛋白沉积增加是这些异常的先兆。总的来说，这些结果表明Lhx2负性调节HSC的激活，因此其在发育中的HSC失活似乎与慢性肝损伤的创伤愈合反应所触发的信号相似。本研究建立了一个自发和可复制的肝纤维化动物模型，并揭示了肝干细胞中Lhx2的表达对肝细胞的正确组织和分化至关重要。

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数字

图1。
图1。
细胞外基质蛋白沉积增加和细胞外基质相关基因表达增加长x2–/–胎儿肝脏。从E14.5 WT解剖的胎儿肝脏(A类)和长x2–/–(B类)突变体中的胚胎在肝脏表面和肝叶之间显示出纤维状组织（箭头所示）。E14.5 WT的组织切片(C类,G公司,我、和K（K）)和长x2–/–(D类,H（H）,J型、和L（左）)胎肝和E12.5 WT(E类)和长x2–/–(F类)胎儿肝脏。用Gordon和Sweet的方法处理的切片，对网织蛋白纤维进行银染，以显示III型胶原纤维（如箭头所示C–F类). 抗胶原蛋白IV免疫染色切片(G公司和H（H），红色），抗层粘连蛋白(我和J型，红色）和抗纤连蛋白(K（K）和L（左），绿色）抗体。(M（M）)实时PCR分析比较E14.5 WT（黑条）和长x2–/–（灰色条）肝脏。数据以一式三份的一次实验的平均值表示。在另外两个独立制备的cDNA上进行的另外两个实验也获得了类似的结果（数据未显示）。P（P）I型胶原蛋白<0.0001，以及P（P）前羟化酶<0.005。误差线表示标准偏差。（比例尺指示1000μminA类和B类，最小30μC–F类和50μminG–L.)
图2。
图2。
Lhx2在胎儿肝脏的HSC中表达，并且长x2–/–肝脏显示具有激活表型的HSC比例增加。WT的组织学切片(A–D和G–I型)和长x2–/–(E类和J–L型)肝脏。E13.5 WT肝切片与Lhx2反义探针杂交的共焦显微镜观察(B类，红色），随后用抗结蛋白抗体进行免疫染色(A类，绿色）显示合并图像中黄色所示的许多细胞中结蛋白和Lhx2的共存(C类，箭头）。(D类和E类)E14.5 WT和突变肝脏切片分别用抗结蛋白（红色）和抗E-钙粘蛋白（绿色）抗体进行免疫染色，以显示星状细胞和内胚层细胞。(F类)WT和WT结蛋白阳性细胞相对比例的比较长x2–/–胎儿肝脏。用抗结蛋白抗体免疫染色的E15.5野生型和突变型肝脏切片的共聚焦显微镜(G公司,J型，绿色）和抗ASMA抗体(H（H）和K（K），红色）主要显示合并图中突变肝脏细胞中这些基因的共表达(我和L（左），黄色）。（比例尺指示30μminA–C和G–L和90μminD类和E类.)
图3。
图3。
与活化HSC相关基因的相对表达水平分析。(A类)WT和突变肝脏的比较。对来源于E14.5 WT（黑条）的cDNA进行实时PCR分析长x2–/–（灰色条）肝脏。数据显示为三份典型实验的平均值。*,P（P）< 0.0001;**,P（P）< 0.001; 和***,P（P）= 0.03. 对独立cDNA制备的另外两个分析显示出类似的结果。血小板衍生生长因子；TGFβ1，转化生长因子β1型；肿瘤坏死因子α。(B类)用Lhx2 cDNA（灰色条）或载体对照（黑色条）转染的人HSC株LX-2的比较。数据显示为三份典型实验的平均值。P（P）人类ASMA（hASMA）<0.005，以及P（P）人类I型胶原蛋白（h型胶原蛋白I）<0.01。误差线表示标准偏差。
图4。
图4。
细胞外基质蛋白沉积增加先于细胞外基质组织的破坏长x2–/–肝脏。E11.5 WT的横截面(A类和C类)和突变型(B类和D类)用抗E-钙粘蛋白抗体（绿色）对肝脏进行免疫染色，以显示成肝细胞和抗胶原蛋白IV抗体（红色）(A类和B类)或用成肝细胞/肝细胞特异性抗白蛋白抗体（棕色）进行免疫染色，然后用苏木精-伊红进行复染(C类和D类). E14.5 WT的横截面(E类,H（H）,J型,L（左）、和N个)和突变型(F类,G公司,我,K（K）,M（M）、和O（运行）)肝脏。切片用成肝细胞/肝细胞特异性抗白蛋白抗体（棕色）进行免疫染色，随后用苏木精-伊红进行复染(E–I公司,L（左）、和M（M）)或肝外胆管特异性染色双色D凝集素(J型和K（K）或用血管内皮特异性抗PECAM抗体（红色）和肝母细胞特异性抗AFP抗体（绿色）进行免疫染色(N个和O（运行）). 蛋白阳性内胚层细胞均匀分布于WT肝脏的整个肝叶(E类,H（H）、和L（左）)，而突变肝脏中的内胚层细胞分布不均(F类和我)形成导管结构(G公司，箭头）。纤维组织存在于肺门区长x2–/–肝脏(我，箭头），血管周围(M（M）)和整个肝脏的纤维隔(G公司，箭头）。突变的肝外胆道上皮似乎正常(K（K），箭头）胚胎与野生型相比(J型，箭头）胚胎。WT肝脏中形成正常的正弦网络(N个)，而在突变肝脏中可以看到管腔扩张的血管状结构（箭头）(O（运行）). dv，静脉导管。（比例尺指示30μminA类,B类,G公司、和L–O型; 最小100μC类,D类,H（H）、和我; 和500μminE类,F类,J型、和K（K）.)
图5。
图5。
突变肝脏中形成导管结构的内胚层细胞富含表达成肝细胞/肝细胞特异性和胆管细胞特异性基因的细胞。E14.5 WT的连续横截面(A类,C类,E类、和G公司)和一个变种人(B类,D类,F类、和H（H）)抗白蛋白抗体对肝脏的免疫染色(A类和B类，红色），抗E-钙粘蛋白抗体(C类和D类，绿色），抗AFP抗体(E类和F类，红色）或抗胆管细胞特异性细胞角蛋白抗体(G公司和H（H），红色）。内胚层细胞簇长x2–/–肝脏强烈表达所有四种标志物(B类,D类,F类、和H（H）)，而野生型肝脏中的内胚层细胞表达较低水平的E-钙粘蛋白(C类)少数WT内胚层细胞表达胆管细胞特异性细胞角蛋白(G公司). （比例尺指示主图像中的100μm和30μmin插图.)
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