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.2004年11月1日;64(21):7794-800.
doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-1813。

SmoA1小鼠模型显示,notch信号对声波刺猬诱导的髓母细胞瘤的生长和存活至关重要

附属公司

SmoA1小鼠模型揭示notch信号对声波刺猬诱导的髓母细胞瘤的生长和存活至关重要

安德鲁·哈拉汉等。 癌症研究. .

摘要

为了建立一种基因可靠的髓母细胞瘤模型,与当前最佳模型相比,其肿瘤发病率增加,我们通过转基因表达组成性活性形式的Smoothened in mouse小脑颗粒神经元前体(ND2:SmoA1小鼠)来激活Sonic Hedgehog(Shh)通路。这导致早期小脑颗粒细胞过度增殖和48%的髓母细胞瘤形成率。基因表达研究显示已知Shh靶点Gli1和Nmyc的增加与增生和肿瘤形成增加相关。Notch2和Notch靶基因HES5在平滑诱导的肿瘤中也显著升高,表明Shh通路激活足以诱导Notch通路信号传导。在人类髓母细胞瘤中,与正常小脑相比,Shh和Notch靶点的逆转录-PCR揭示了大多数肿瘤中这两条通路的激活。可溶性Delta配体或γ分泌酶抑制剂抑制Notch通路导致髓母细胞瘤细胞系和原代肿瘤培养物中活细胞数量显著减少。用γ分泌酶抑制剂对D283髓母细胞瘤异种移植瘤小鼠进行治疗,导致增殖减少和凋亡增加,证实Notch信号有助于人类髓母细胞癌的增殖和存活。ND2中的髓母细胞瘤:SmoA1小鼠和人类的Shh和Notch通路活性同时增加,这两者都有助于肿瘤生存。

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