Role for PP2A in ARF signaling to p53

doi:10.1073/pnas.0405533101

.2004年9月28日；101(39):14063-6.

doi:10.1073/pnas.0405533101。 Epub 2004年9月21日。

PP2A在ARF信号转导至p53中的作用

马德琳·G·摩尔¹, 克里斯塔·H·柯林斯, 弗兰克·麦考密克, 迈克·弗里德

附属公司

PMID： 15383668
预防性维修识别码： PMC521121型
DOI（操作界面）： 10.1073/pnas.0405533101

PP2A在ARF信号转导至p53中的作用

马德琳·G·摩尔等。美国国家科学院程序. 2004.

.2004年9月28日；101（39）：14063-6。

doi:10.1073/pnas.0405533101。 Epub 2004年9月21日。

作者

马德琳·G·摩尔¹, 克里斯塔·H·柯林斯, 弗兰克·麦考密克, 迈克·弗里德

附属

¹加利福尼亚州旧金山市萨特街2340号UCSF癌症研究所，邮编：94143-0128。

PMID： 15383668
预防性维修识别码： PMC521121型
DOI（操作界面）： 10.1073/pnas.0405533101

摘要

ARF-p53抑癌通路的激活是细胞对抗癌基因诱导的癌症的主要防御机制之一。ARF-p53通路在高比例的人类癌症中功能失调。ARF-p53信号通路的调控尚未得到很好的表征。在本研究中，多瘤病毒（Py）被用作更好地定义ARF-p53信号通路的工具。Py中间T抗原（PyMT）诱导ARF，从而上调p53的表达。我们发现Py小T抗原（PyST）阻断ARF介导的p53激活。这种抑制需要小的T抗原PP2A相互作用域。我们的结果揭示了PP2A在调节ARF-p53肿瘤抑制通路中以前未被认识的作用。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
转化bc1051（PyMT+PyST）REF52细胞中的ARF位于细胞核中。(A类)左边是未转化REF52细胞的显微照片，这些细胞具有正常的形态，并且高度接触抑制。右侧显示由bc1051多瘤突变转化的REF52细胞（bc1051 REF52），该突变仅表达PyMT和PyST（22）。bc1051 REF52细胞具有转化的形态，不受接触抑制。(B类)免疫荧光染色分析转化bc1051 REF52细胞中Py T抗原和ARF的定位。在左侧，用762抗多瘤共同区域抗体（Py）检测膜结合的PyMT和核质小T抗原，并用绿色（FITC）染色。右侧，用821B6抗体检测位于核仁中的ARF，并用红色（德克萨斯红）染色。

**图2。**
经PyMT和PyST转化的REF52细胞激活ARF，但不激活p53。(A类)野生型Py DNA转化的REF52细胞表达PyLT、PyMT和PyST，而bc1051突变DNA转化的细胞（bc1051 REF52）在LT剪接供体位点（22）含有突变，仅表达PyMT及PyST。所示为两个不同的转化PyREF52分离株和三个不同的bc1051 REF52细胞分离株的提取物的西方分析，用检测PyLT（LT）、PyMT（MT）和PyST（ST）中常见氨基酸序列的PYC抗体进行探测。(B类)只有PyMT和PyST转化的REF52细胞（bc1051 REF52）含有ARF。对未转化的REF52细胞、用野生型Py表达的PyLT、PyMT和PyST转化的PyREF52的两个不同分离物以及用只表达PyMT与PyST的bc1051突变转化的两个细胞分离物（bc1051 REF52）进行西方分析（见A类)用兔抗大鼠ARF多克隆血清821B6进行检测。ARF数量的差异很可能是由于PyMT诱导的激活不同Py转化细胞克隆株中ARF的细胞信号水平的差异。(C类)由Py野生型（PyREF52）或bc1051突变体（bc1051 REF52）DNA转化的REF52细胞表达可被DNA损伤激活的低水平野生型p53。来自一个转化的PyREF52细胞系、一个分离的转化的bc1051 REF52和未转化的REF52的细胞在存在或不存在DNA损伤剂阿霉素的情况下培养7小时，然后通过Western分析评估是否存在p53、p21和MDM2。

**图3。**
PyMT诱导ARF或PyST阻断ARF对p53的信号传导不需要J结构域。将J和PP2A结构域中的突变并入bc1051基因组DNA中，并测试其对REF52细胞、DNp53REF52（REF52包含显性阴性p53）和Rat-1细胞（其中ARF和p21均不表达，导致p53反应受损）的转化能力。显示了转染bc1051基因组DNA和含有各种J结构域和PP2A突变的bc1051基因组DNA的每微克转化菌落的数量。J结构域突变是用J结构域结合区（K45Q）中45个氨基酸的Q取代K，或者是含有完整J结构域绑定区（Del 42HPDKGG47）的42–47个氨基酸的缺失。PP2A结构域通过在氨基酸107（Ins 107AL）处插入一个AL而发生突变，之前已经证明该氨基酸可以灭活Py T抗原结合PP2A（23）的能力。由于使用了基因组DNA，突变位于中间T抗原（MT）和小T抗原（ST）编码区。在顶部，显示了从bc1051基因组DNA生成中小型T抗原的不同剪接，以及常见J和PP2A结构域区域中突变的位置。数字表示不同蛋白质的氨基酸序列。还显示了唯一的中间T抗原和小T抗原编码区的位置。

**图4。**
PyST需要PP2A结构域来阻断ARF对p53的信号传导。报告了REF52细胞与野生型中间T抗原cDNA（MT）和野生型或突变型小T抗原cDNA（ST）联合转染或仅转染bc1051基因组DNA后产生的转化集落数。显示了三个实验中每微克中间T抗原DNA的平均转化菌落数。使用的小T抗原突变体是Del 42HPDKGG47 J结构域缺失和Ins 107AL PP2A插入突变体（见图3）。顶部显示了cDNA中中小型T抗原结构域的组织。这些数字表明了这两种蛋白质的氨基酸序列，并显示了小T抗原cDNA中突变的位置。

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