AMP-activated protein kinase mediates ischemic glucose uptake and prevents postischemic cardiac dysfunction, apoptosis, and injury

doi:10.1172/JCI19297

比较研究

.2004年8月；114(4):495-503.

doi:10.1172/JCI19297。

AMP激活的蛋白激酶介导缺血葡萄糖摄取并防止缺血后心脏功能障碍、凋亡和损伤

雷蒙德·罗素（Raymond R Russell）第三¹, 季丽, 大卫·L·科文, 马克·皮帕特, 克里斯托夫·泽切纳, 莫妮卡·帕尔梅里, 弗兰克·J·佐丹奴, 詹姆斯·穆, 莫里斯·J·伯恩鲍姆, 劳伦斯·H·杨

附属公司

PMID： 15314686
预防性维修识别码：项目编号：503766
内政部： 10.1172/JCI19297

比较研究

AMP活化蛋白激酶介导缺血葡萄糖摄取，防止缺血后心脏功能障碍、细胞凋亡和损伤

雷蒙德·罗素（Raymond R Russell）第三等。临床研究杂志. 2004年8月.

.2004年8月；114(4):495-503.

doi:10.1172/JCI19297。

作者

附属

¹耶鲁大学医学院内科（心血管科），地址：333 Cedar Street，New Haven，CT 06520，USA。

PMID： 15314686
预防性维修识别码：项目编号：503766
内政部： 10.1172/JCI19297

摘要

AMP-activated protein kinase（AMPK）是能量应激环境中多种细胞途径的重要调节因子。AMPK是否在心肌缺血和再灌注的代谢和功能反应中起关键作用尚不清楚。我们研究了长期抑制AMPK活性对表达激酶死亡（KD）形式的转基因小鼠心脏的影响。KD小鼠有正常的缩短分数，没有心力衰竭、心肌肥厚或纤维化，尽管在体左心室dP/dt低于WT心脏。在体外低流量缺血和缺血后再灌注期间，KD心脏未能增加葡萄糖摄取和糖酵解，尽管葡萄糖转运蛋白含量和胰岛素刺激的葡萄糖摄取是正常的。KD心脏在再灌注期间也未能增加脂肪酸氧化。此外，与WT心脏相比，KD心脏在缺血再灌注期间左室收缩功能的恢复明显受损，这与ATP含量降低和损伤增加有关。缺血再灌注后KD心脏Caspase-3活性和TUNEL染色增强。因此，AMPK在低流量缺血期间负责激活葡萄糖摄取和糖酵解，并在限制与心脏缺血和再灌注相关的损伤和凋亡活性方面发挥重要的保护作用。

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数字

图1
WT和AMPK KD心脏中AMPK天然和突变催化α亚单位的蛋白表达。免疫印迹显示KD（K45Rα2突变）和WT小鼠心脏中AMPK催化亚单位的天然和突变α亚型的表达(A类). 免疫印迹法证实c-myc标记的转基因在KD心脏中的表达(B). 请注意，含有K45R突变和c-myc标记的KD转基因α2亚型的迁移速度比WTα2亚类慢。TG，转基因项目。

图2
来自WT（左面板）和AMPK KD（右面板）心脏的经三色染色石蜡切片的光学显微镜（上面板：原始放大倍数，×40）和电子显微镜（下面板：原始倍率，×1200）。没有证据表明KD心脏纤维化增加或超微结构改变。

图3
基线灌注期后KD和WT小鼠心脏α2-和α1-特异性AMPK活性(n个=两者均为3），缺血后(n个=4（两者均为4），并在缺血30分钟和再灌注30分钟后(n个=7，对于WT和n个=6（对于KD）**P（P）*与基线相比<0.01；^† *P（P）*<0.01与WT。

图4
WT和KD心脏的葡萄糖摄取、糖酵解和GLUT表达。KD转基因小鼠心脏的葡萄糖摄取(n个=6）和重量(n个=7）基线条件下的小鼠，低流量缺血和再灌注(A类). 相同心脏释放的乳酸(B). 胰岛素（1000μU/ml）刺激WT和KD心脏葡萄糖摄取(n个=两者均为3）(C)基线灌注或缺血/再灌注（Isc/Rep）后WT和KD心脏GLUT1和GLUT4表达的免疫印迹分析(D类). **P（P）*与基线相比<0.05；^† *P（P）*<0.05与WT。

图5
油酸盐氧化速率(A类)和葡萄糖氧化(B)在WT的心中(n个=7）和KD转基因(n个=6）小鼠处于基线状态、低流量缺血和再灌注**P（P）*与基线相比<0.05。

图6
LVDP、心率（HR）、+dP/dt和–dP/dt-WT(n个=7）和KD(n个=6）转基因心脏在低氧缺血之前、期间和之后。水平线标识具有显著不同值的时间点(*P（P）*<0.05）从t吨= 0. **P（P）*<0.05与WT。

图7
低流量缺血后的心肌损伤和凋亡活性。WT释放心肌肌酸激酶（CK）和乳酸脱氢酶（LDH）(n个=7）和KD(n个=6）转基因心脏在缺血和再灌注期间(A类和B). 基线灌注后Caspase-3活性(n个两组均为3）和缺血/再灌注后(n个=7，对于WT和n个=6（对于KD）(C). WT和KD心脏凋亡细胞核的定量(n个=3（两者均为3）缺血/再灌注后(D类). 再灌注后WT和KD心脏切片的典型复合共焦显微照片(E类和F类). 心脏用荧光标记的dUTP进行TUNEL染色，并用碘化丙啶进行复染。TUNEL阳性细胞核呈黄色（箭头所示）**P（P）*与WT相比<0.05；*P（P）*<0.05与缺血相比；^†*P（P）*与基线相比<0.05。

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中的注释

AMP活化蛋白激酶：心脏能量状态的守护者。
Hardie总经理。 Hardie总经理。临床投资杂志。2004年8月；114(4):465-8. doi:10.1172/JCI22683。临床投资杂志。2004 PMID：15314681 免费PMC文章。审查。

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