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.2004年8月15日;64(16):5839-49.
doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-0465。

成熟髓系细胞在肿瘤微环境中产生精氨酸酶I抑制T细胞受体表达和抗原特异性T细胞反应

附属公司

成熟髓系细胞在肿瘤微环境中产生精氨酸酶I抑制T细胞受体表达和抗原特异性T细胞反应

保罗·C·罗德里格斯等。 癌症研究. .

摘要

浸润肿瘤的T细胞信号转导蛋白表达降低,增殖能力降低,细胞因子生成减少。导致这些变化的机制尚不清楚。我们最近证明,用白细胞介素4+白细胞介素13刺激的腹膜巨噬细胞产生精氨酸酶I,该酶降低T细胞受体CD3zeta链的表达并损害T细胞反应。利用3LL小鼠肺癌模型,我们检测了肿瘤微环境中是否产生精氨酸酶I,是否可以降低CD3zeta表达并损害T细胞功能。结果表明,成熟肿瘤相关骨髓细胞亚群表达高水平的精氨酸酶I,而肿瘤细胞和浸润淋巴细胞不表达。在肿瘤注射后第7天,在肿瘤中观察到Arginase I的表达。肿瘤相关的髓系细胞也表达高水平的阳离子氨基酸转运蛋白2B,这使他们能够在体外快速结合L-精氨酸(L-Arg)并耗尽细胞外L-Arg。肿瘤相关髓系细胞的L-Arg缺失阻断了CD3zeta在受刺激T细胞中的重新表达,并抑制了OT-1和OT-2细胞的抗原特异性增殖。注射精氨酸酶抑制剂N-hydroxy-nor-L-Arg可阻断小鼠s.c.3LL肺癌的生长。在非小细胞癌患者的肿瘤样本中也发现了高水平的精氨酸酶I。因此,成熟髓细胞在肿瘤微环境中产生精氨酸酶I可能是肿瘤逃逸的中心机制,并可能成为新疗法的靶点。

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